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为解决雌激素受体阳性（ER+）乳腺癌内分泌治疗耐药问题，研究人员开展大麻酚（CBN）与芳香化酶抑制剂联合治疗的研究。结果显示，CBN 与依西美坦（Exe）组合效果最佳，能调节关键靶点。这为 ER+乳腺癌治疗提供新策略。
在乳腺癌的治疗领域，雌激素受体阳性（ER
+）乳腺癌是最常见的亚型。目前，内分泌治疗是其重要的治疗手段，像芳香化酶抑制剂（AIs）中的阿那曲唑（Ana）、来曲唑（Let）和依西美坦（Exe），以及抗雌激素药物他莫昔芬和氟维司群等，在治疗早期和晚期 ER
+乳腺癌时，对绝经前和绝经后的女性都有一定疗效。然而，内分泌耐药问题却成为了治疗路上的 “拦路虎”，它的出现使得癌症复发风险增加，严重影响患者的预后。而且，乳腺癌的发病率和死亡率还在持续上升，这让寻找新的治疗方案变得刻不容缓。
在这样的背景下，大麻素逐渐进入了研究人员的视野。大麻素在多种疾病的治疗中展现出了潜力，在癌症治疗方面，它不仅能缓解化疗相关的副作用，如恶心和呕吐，还具有抑制肿瘤细胞生长、血管生成、迁移、侵袭和转移等作用，在抗癌领域有着广阔的研究前景。此前，研究人员已经对大麻素中的 Δ9- 四氢大麻酚（THC）和大麻二酚（CBD）进行了大量研究，发现它们在乳腺癌治疗中有着一定的效果。但对于一些 “小众” 的大麻素，如大麻酚（CBN），其在乳腺癌治疗中的作用还未被充分挖掘。
为了进一步探索大麻素在 ER+乳腺癌治疗中的潜力，来自国外的研究人员开展了一项极具意义的研究。他们将目光聚焦在 CBN 与临床常用的 AIs 联合治疗上，旨在评估 CBN 能否提升 AIs 的抗癌效果，并对比 CBN 和 CBD 分别与 AIs 联合治疗的差异。这项研究成果发表在《European Journal of Pharmacology》上，为乳腺癌的治疗提供了新的思路和方向。
研究人员在实验过程中运用了多种关键技术方法。细胞实验方面，选用了 MCF-7aro 细胞系（一种过表达芳香化酶的 ER+乳腺癌细胞系）进行细胞培养。通过 MTT 法检测细胞活力，以此判断药物组合对细胞生长的影响；利用 Chou-Talalay 方法评估药物组合的相互作用，确定是协同、相加还是拮抗作用。在检测细胞凋亡时，测量了 caspase-7 的活性。对于蛋白和基因水平的研究，分别采用 Western-blot 分析和 qPCR 技术，来检测相关蛋白和基因的表达变化。此外，还构建了 3D 细胞模型，培养 MCF-7aro 细胞形成 ER+乳腺癌球体，观察药物对球体生长和活力的影响。同时，进行 RNA 测序分析，探究不同处理组之间基因表达的差异。
下面来看看具体的研究结果：
- CBN 与 AIs 联合对 MCF-7aro 细胞活力和死亡的影响：研究发现，CBN 与 Ana、Let 联合，在多数情况下会增加 MCF-7aro 细胞数量，而 CBN 与 Exe 联合则显著降低细胞活力。通过协同分析表明，CBN 与 Exe 的多数组合呈现协同作用。进一步探究发现，虽然 CBN 与 Exe 联合诱导了细胞凋亡，但与单独使用 Exe 相比，并没有显著增强凋亡效果。
- CBN 联合 Exe 对芳香化酶的影响：Exe 在抑制芳香化酶方面有一定效果，但长时间使用会因芳香化酶的从头合成而使其表达恢复。而 CBN 与 Exe 联合，能显著降低芳香化酶基因转录和蛋白表达水平，有效阻止了 Exe 诱导的芳香化酶从头合成。
- CBN 联合 Exe 对 ERα 的影响：ERα 是 ER+乳腺癌进展的关键因素。CBN 与 Exe 联合，能显著降低 ERα 蛋白水平和相关基因转录。在 ERα 的激活实验中，Exe 在无激素时表现为激动剂，有 T 存在时为拮抗剂；CBN 则呈现反向激动剂特性，二者联合可逆转 Exe 的激动效应，增强其拮抗作用，有效避免了 Exe 的弱雌激素样效应。
- CBN 联合 Exe 对 AR 的影响：CBN 在高浓度（5 μM）时会增加 AR 蛋白表达和基因转录，然而与 Exe 联合后，却能降低 AR 蛋白水平和基因转录。在 AR 激活实验中，Exe 表现为激动剂，CBN 为拮抗剂，但二者联合仍呈现激动活性，这表明联合治疗虽能降低 AR 表达，却无法完全抵消 Exe 的激动作用。
- Exe 与 CBN 或 CBD 联合治疗效果的比较：研究人员构建了 3D ER+乳腺癌模型，结果显示，Exe、Exe 与 CBN 或 CBD 联合治疗，都能减小球体直径、降低球体活力。通过 mRNA 测序分析发现，虽然三种治疗都作用于相似的分子靶点，但基因表达模式却存在差异，这表明它们可能以不同方式影响细胞通路。
综合上述研究结果，研究人员在讨论部分指出，CBN 能有效提升 Exe 对 ER+乳腺癌的治疗效果，在调节芳香化酶、ERα 和 AR 等关键靶点方面具有显著优势。与 CBD 相比，CBN 在避免 Exe 的弱雌激素样效应和下调 ERα 功能方面表现更优。然而，研究也存在一定的局限性，如 3D 细胞模型仅由单一细胞类型组成，无法完全模拟肿瘤微环境的复杂性。
总的来说，这项研究表明 CBN 与 Exe 联合，可作为 ER+乳腺癌有潜力的辅助治疗方案。它能调节疾病进展的关键靶点，克服 Exe 的一些不良作用，为乳腺癌的治疗开辟了新的途径。虽然还有许多未知等待探索，但此研究为后续的临床应用和进一步研究提供了重要的理论依据和实践指导，让我们对 ER+乳腺癌的治疗充满了新的期待。
