综述：木犀草素：呼吸系统疾病的潜在治疗剂

这篇综述系统阐述了天然黄酮类化合物木犀草素（Lut）在呼吸系统疾病中的多靶点治疗潜力，重点解析其通过调控NF-κB、Nrf2、MAPK等关键通路发挥抗炎、抗氧化及抗肿瘤作用的分子机制，为COVID-19、哮喘、急性肺损伤（ALI）、慢性阻塞性肺病（COPD）和肺癌的药物治疗提供新思路。

　　

木犀草素的理化特性

木犀草素（3',4',5,7-四羟基黄酮）是一种广泛存在于植物中的黄酮类化合物，分子量为286.24 g/mol，密度1.652 g/cm³，其结构中C6-C3-C6骨架和四个羟基赋予其独特的生物活性。自然界中Lut常以糖苷形式存在，如木犀草素-7-葡萄糖苷（Lut-7G），其口服后1.1小时可达血浆峰浓度4 μg/mL，但水溶性差限制了生物利用度。

呼吸系统疾病的治疗潜力

新型冠状病毒肺炎（COVID-19）

Lut通过结合SARS-CoV-2的3CL蛋白酶（3CLpro）和刺突蛋白S1，抑制病毒入侵（IC₅₀ 4.6±0.3 μM）。在THP-1巨噬细胞中，Lut下调内质网应激介导的CAMK2A/CHOP/MAPK通路，减少IL-6、IL-1β释放；在A549细胞中则通过抑制NLRP3炎症小体和JAK1/STAT3通路缓解细胞因子风暴。临床研究显示，含70 mg Lut的复方制剂可改善COVID-19患者的嗅觉障碍和认知功能。

哮喘

OVA诱导的小鼠模型中，Lut（0.1-20 mg/kg）显著降低Th2细胞因子（IL-4/5/13）和血清IgE，同时上调IFN-γ。机制上，其通过PI3K/AKT/mTOR通路抑制自噬，并通过GABA_A受体调控减少黏液蛋白Muc5ac分泌。最新研究发现，Lut还能通过抑制β-catenin通路缓解上皮-间质转化（EMT）驱动的气道重塑。

急性肺损伤（ALI）

LPS诱导的ALI模型中，Lut（15 mg/kg）通过抑制ICAM-1/NF-κB/iNOS轴减轻肺水肿，同时激活cGMP/PI3K通路增强上皮钠通道（ENaC）功能。脓毒症相关ALI中，Lut通过上调CD4⁺CD25⁺FOXP3⁺ Treg细胞和IL-10发挥保护作用。

慢性阻塞性肺病（COPD）

在香烟烟雾（CS）暴露模型中，Lut（20-100 mg/kg）通过NOX4/NF-κB和CYP2A13/Nrf2通路减轻氧化损伤。针对PM2.5诱发的炎症，Lut通过JAK2/STAT1通路抑制肺泡巨噬细胞活化，而针对二氧化硅暴露则通过抑制NLRP3介导的细胞焦亡发挥作用。

肺癌

Lut（20-80 μM）通过多途径抑制非小细胞肺癌（NSCLC）：

1. 调控LIMK1/Cofilin通路抑制细胞迁移；
2. 激活p38/ROS/caspase级联诱导凋亡；
3. 通过miR-34a-5p下调PURB基因，阻断PI3K/AKT信号；
4. 增强TRAIL介导的死亡受体DR5表达，促进线粒体分裂蛋白Drp1依赖的凋亡。

递送系统与联合治疗

为提高生物利用度，纳米载体如WGA偶联纳米粒使Lut对A549细胞的凋亡率提升至82%。联合治疗中，Lut与锌/镁协同抑制SARS-CoV-2，与紫苏醇协同调控PI3K/AKT通路。传统中药连花清瘟胶囊（LHQW）中的Lut成分通过调控TLR4/NF-κB发挥抗ALI作用。

安全性考量

体外实验显示Lut在高浓度（100 μM）可能引起肝细胞GSH耗竭，但整体毒性较低。目前缺乏系统的体内毒性数据，需进一步评估长期用药安全性。

展望

Lut作为多靶点天然化合物，在呼吸系统疾病中展现出广谱治疗潜力。未来研究应聚焦于结构修饰、新型递药系统开发及临床转化，以克服其溶解性和生物利用度局限。