综述：铜稳态和铜死亡在脑血管疾病中的作用：一个新的治疗靶点

这篇综述系统探讨了铜（Cu）代谢稳态失衡及其诱导的铜死亡（cuproptosis）在脑血管疾病（CVDs）中的关键作用。文章从铜作为酶辅因子参与氧化应激、能量代谢等生理过程切入，分析了铜失衡通过线粒体TCA循环、Fe-S簇蛋白 destabilization等机制加剧动脉粥样硬化（AS）、高血压和卒中。提出调控铜转运蛋白（如CTR1）、铜伴侣蛋白（如CCS）及天然化合物（如原儿茶酸PCA）可能成为CVDs治疗新策略，为临床转化提供理论依据。

　　

铜代谢与铜死亡过程
作为过渡金属元素，铜离子（Cu²⁺/Cu⁺）通过饮食摄入后，经胃肠道金属还原酶转化为可吸收形式。铜转运蛋白（CTR1）介导细胞摄取，铜伴侣蛋白（如CCS、ATOX1）将铜递送至特定细胞区室。线粒体铜通过SCO1/2参与细胞色素c氧化酶组装，而过量铜会直接干扰三羧酸循环（TCA），导致脂酰化蛋白异常聚集和Fe-S簇蛋白 destabilization——这正是铜死亡的核心特征。

脑血管疾病中的铜稳态变化
临床研究发现，脑组织铜含量异常与CVDs密切相关。动脉粥样硬化（AS）斑块中铜浓度升高3倍，通过Fenton反应加剧氧化低密度脂蛋白（ox-LDL）形成；高血压患者血清铜/锌比值与血管内皮损伤呈正相关；急性缺血性卒中时，血脑屏障（BBB）通透性改变导致脑脊液铜浓度骤增。值得注意的是，铜转运蛋白ATP7A在脑血管平滑肌细胞中的表达异常，可直接影响血管张力调节。

铜代谢调控的干预策略
铜螯合剂（如青霉胺）在Wilson病相关脑血管病变中显示出神经保护作用，而铜补充剂在遗传性铜缺乏症患者中能改善血管内皮功能。天然化合物表现出多重调控优势：原儿茶酸（PCA）通过螯合铜抑制ox-LDL形成；丹酚酸B（Sal B）下调CTR1表达减轻铜过载损伤；姜黄素则通过恢复SOD1活性缓解铜缺乏相关氧化应激。

未来展望
铜稳态监测可能成为CVDs早期诊断的生物标志物，如脑脊液铜浓度动态检测。针对不同CVDs亚型（如出血性/缺血性卒中）需开发差异化的铜调控方案。基因编辑技术（如CRISPR-Cas9）靶向修饰铜代谢相关基因，或为精准治疗开辟新路径。