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目前针对胸主动脉瘤（TAA）缺乏有效药物治疗，且近端胸主动脉瘤（PTAA）研究模型不理想。研究人员将主动脉周围弹性蛋白酶应用与口服 BAPN 相结合构建慢性 PTAA 模型。结果该模型模拟了人类疾病特征，为研究 PTAA 机制和新疗法提供了工具。
在医学研究领域，胸主动脉瘤（Thoracic Aortic Aneurysm，TAA）是一个不容忽视的 “隐形杀手”。它指的是胸主动脉局部永久性扩张超过 50% ，患病率在 0.16% - 0.34% 之间，发病率为每 10 万人年 7.6 例。很多时候，TAA 在悄无声息中发展，一旦引发主动脉夹层或破裂等致命并发症，后果不堪设想，在西方国家，它甚至占总死亡率的 1 - 2%。由于对其发病机制了解不足，目前尚无有效的药物能延缓 TAA 发展、预防破裂。而且，在研究 TAA 时，获取人体组织样本困难重重，动物模型的重要性愈发凸显。近端胸主动脉瘤（Proximal Thoracic Aortic Aneurysm，PTAA）占所有 TAA 病例的 60% 以上，但现有的研究模型却不尽人意。比如，降主动脉瘤模型因解剖、组织学等差异不适合研究 PTAA；ApoE 基因敲除小鼠输注血管紧张素 II 诱导的模型更适合模拟急性主动脉综合征；横向主动脉缩窄诱导的模型扩张率不够。此前研发的弹性蛋白酶诱导的 PTAA 小鼠模型，动脉瘤在术后一两周达到最大尺寸后会缩小，和人类 PTAA 不断增大的情况不同。为了解决这些问题，中国人民解放军总医院的研究人员开展了一项重要研究。他们通过将主动脉周围弹性蛋白酶应用与术后口服 3 - 氨基丙腈富马酸盐（3-aminopropionitrile fumarate salt，BAPN）相结合，构建慢性 PTAA 小鼠模型。该研究成果对于深入探究 PTAA 的发病机制、研发新的治疗策略意义重大，论文发表在《European Journal of Pharmacology》上。
研究人员运用了多种关键技术方法。在动物实验方面，选用 60 只 8 周龄 C57BL/6J 雄性小鼠并分组。通过高分辨率显微超声，在术后不同时间测量主动脉直径。还进行了组织病理学分析，观察主动脉壁的变化；开展转录组分析和生物信息学分析，探索基因表达和相关通路。
研究结果如下：
- Topical elastase application combined with BAPN administration resulted in chronic PTAA, aortic rupture, and occasional AVR：手术死亡率为 10%，部分小鼠因主动脉破裂或气胸死亡。在随访过程中，弹性蛋白酶 + BAPN 组有 4 只动物、弹性蛋白酶组有 1 只动物死于主动脉破裂。只有弹性蛋白酶 + BAPN 组的近端胸主动脉出现显著持续扩张，在术后 28 天、56 天和 90 天，平均扩张率分别达到 116.60%、178.99% 和 231.90%，而弹性蛋白酶组分别为 66.46%、61.13% 和 68.73%。
- 组织病理学和免疫染色分析：弹性蛋白酶 + BAPN 组主动脉壁增厚更明显，有更多的胶原沉积、基质金属蛋白酶 2（Matrix Metalloproteinase 2，MMP2）表达、弹性蛋白降解、平滑肌细胞丢失、钙化以及免疫细胞浸润。
- 转录组分析：共鉴定出 3039 个差异表达基因，这些基因富集在免疫和炎症相关通路。加权基因共表达网络分析显示，人类和小鼠 PTAA 相关基因模块在基因本体论（Gene Ontology，GO）和京都基因与基因组百科全书（Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes，KEGG）通路富集结果中有显著重叠，且与 PTAA 直径呈正相关。
研究结论和讨论部分指出，该研究成功建立了能模拟人类疾病关键特征的慢性 PTAA 模型。该模型出现慢性持续扩张的 PTAA、主动脉破裂和偶发性主动脉瓣反流（Aortic Valve Regurgitation，AVR），和临床 PTAA 表现相符。这一模型为深入研究 PTAA 进展的细胞和分子机制提供了有力工具，有助于开发新的治疗策略，推动 PTAA 治疗领域的发展，对攻克这一威胁人类健康的疾病具有重要意义。
