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RNA 干扰（RNAi）中，siRNA 递送面临诸多难题，为解决这些问题，研究人员用寡糖和正辛醛修饰聚乙烯亚胺（PEI）。结果显示，修饰后的 PEI 可降低表面电荷和蛋白吸附，提升递送效率。该研究推动了 PEI 递送系统发展，意义重大。
在生命科学的微观世界里，基因治疗领域正进行着一场意义非凡的探索。RNA 干扰（RNAi）技术宛如一把神奇的 “分子剪刀”，能精准地剪断特定的信使核糖核酸（mRNA），实现基因沉默，为治疗遗传疾病和癌症带来了新希望。然而，这把 “剪刀”—— 小干扰 RNA（siRNA）在体内却面临重重困境。它极易被酶降解，而且因其高度亲水和带负电荷的特性，难以进入细胞，严重限制了其治疗潜力。
聚乙烯亚胺（PEI）作为一种阳离子聚合物递送载体，本应是 siRNA 的得力 “运输员”。它富含胺基，能有效质子化，产生高密度正电荷，与带负电的 siRNA 紧密结合，还具有强大的质子海绵效应，助力 siRNA 逃离溶酶体，提升细胞内递送效率。但它也有明显的 “短板”：高正电荷密度和不可降解的主链，使得高分子量的 PEI 具有显著的细胞毒性，同时 PEI-siRNA 纳米颗粒在血浆中不稳定，这极大地阻碍了基于 PEI 的 siRNA 递送系统迈向临床应用的步伐。
为了突破这些阻碍，来自国内的研究人员踏上了探索之旅。他们开展了一项关于用寡糖（麦芽糖 / 麦芽三糖）和疏水正辛醛修饰 PEI 的研究。研究结果令人振奋：经过修饰的 PEI，表面电荷降低，蛋白吸附减少，纳米颗粒稳定性增强，细胞毒性显著降低，同时还能保持较高的 siRNA 递送效率。尤其是基于 PEI25k的衍生物（HC4 和 HD4）表现卓越，在低聚合物与 siRNA 质量比（4:1，wt/wt）下就能完全负载 siRNA，蛋白吸附减少 50%，对 siRNA 的保护能力远超未修饰的 PEI25k。此外，疏水修饰让修饰后的 PEI 能形成紧密的纳米颗粒，促进细胞摄取，在 HeLa 细胞中对荧光素酶的沉默效果比 PEI25k提高了 2.5 倍。体内研究还发现，修饰后的纳米颗粒在肝脏有显著积累，并且能实现肿瘤递送。这一研究成果发表在《European Polymer Journal》上，为基于 PEI 的递送系统在实际应用中的发展注入了新的活力。
在研究方法上，研究人员主要采用了合成和评估两大关键技术。他们基于已有方法，通过还原胺化反应，用麦芽糖和麦芽三糖合成一系列寡糖修饰的 PEI（OM-PEIs），再利用醛胺反应接上 C8 长度疏水链，制备疏水修饰的 OM-PEIs（H-OM-PEIs） 。随后，对这些修饰后的产物进行多方面评估，包括对 siRNA 结合能力、纳米颗粒大小、表面电荷、抗蛋白吸附能力以及 siRNA 递送效率等。
下面来看具体的研究结果：
- 合成 OM-PEIs 和 H-OM-PEIs：研究人员选用 10kDa 和 25kDa 的支链 PEI，通过还原胺化反应，成功用麦芽糖和麦芽三糖合成 OM-PEIs。考虑到疏水相互作用对稳定 siRNA 纳米颗粒的重要性，在修饰前先接上 C8 长度疏水链，得到 H-OM-PEIs。
- 性能评估：研究发现，基于 PEI25k的衍生物（HC4 和 HD4）表现突出。在低聚合物:siRNA 质量比（4:1，wt/wt）时，能完全负载 siRNA，相比未修饰的 PEI25k，蛋白吸附减少 50%，对 siRNA 的保护效果更好。
- 细胞摄取和基因沉默效果：疏水修饰使 H-OM-PEIs 能形成紧密的纳米颗粒，促进细胞摄取。在 HeLa 细胞实验中，其对荧光素酶的沉默效果比 PEI25k提高了 2.5 倍。
- 体内研究：体内研究显示，修饰后的纳米颗粒在肝脏有明显积累，并且能实现肿瘤递送。
研究结论表明，寡糖和烷基修饰 PEI 的策略，有效降低了 PEI 表面电荷和蛋白吸附，减少了细胞毒性，同时维持了较高的 siRNA 递送效率，增强了纳米颗粒稳定性。这一研究成果意义深远，为克服 PEI 在临床应用中的障碍提供了新方向，有望推动基于 PEI 的递送系统在基因治疗领域取得更大突破，让 RNAi 技术更好地服务于人类健康。
