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本文聚焦聚合物胶束（PMs）用于口服胰岛素递送。阐述胰岛素现有治疗局限，介绍 PMs 优势及在该领域应用，探讨其面临的胃肠道屏障、毒性等问题，分析临床挑战与机遇，为口服胰岛素 PMs 的研发提供参考，助力糖尿病治疗发展。
引言
糖尿病（Diabetes mellitus，DM）作为一种内分泌紊乱疾病，主要特征为外周胰岛素抵抗和胰腺 β 细胞破坏 ，这会致使胰岛素分泌不足或缺乏，进而引发高血糖。国际糖尿病联合会数据显示，糖尿病患者数量预计在 2030 年达 6.43 亿，2045 年达 7.83 亿 ，且糖尿病死亡率高，每 10 秒就有 1 人因之死亡。
目前，合成抗糖尿病药物和胰岛素是主要治疗手段，但胰岛素疗法存在诸多问题。皮下注射需频繁给药，患者依从性差，还难以维持血糖稳态，长期使用易引发低血糖事件。而口服胰岛素因胃肠道屏障等因素，生物利用度低，阻碍了其临床应用。
聚合物胶束（Polymeric micelles，PMs）作为纳米载体，在药物递送领域备受关注。它由两亲性嵌段共聚物（Amphiphilic block copolymers，ABCs）构成，具有独特优势。ABCs 的低临界胶束浓度（Critical micelle concentration，CMC，0.1 - 1 μM）使其在水溶液中能自组装形成热力学稳定的胶束结构 。PMs 的疏水核心可实现药物的控释，延长药物作用时间，减少给药频率，提高患者依从性。同时，PMs 易于功能化，能通过引入刺激响应性基团实现时空胰岛素递送，因此在口服胰岛素递送方面极具潜力。本文旨在深入探讨 PMs 用于口服胰岛素递送的相关问题。
胰岛素结构、稳定性及其制剂
胰岛素是在胰腺 β 细胞中由胰岛素原合成的天然多肽激素。胰岛素原是含有 C 肽（35 个氨基酸残基）和 A、B 两条链的前体。在胰岛素原从内质网转运至高尔基体的过程中，内肽酶切割 C 肽，促使胰岛素成熟。成熟的胰岛素由 A 链（21 个氨基酸）和 B 链（30 个氨基酸）通过两个二硫键交联而成，共 51 个氨基酸。
口服胰岛素递送的障碍
过去二十年，人们研究了多种胰岛素给药途径，如鼻腔、口腔、肺部、直肠、眼部和透皮等，但这些途径都存在一定弊端，包括患者使用不便、生物利用度低、吸收不稳定、呼吸困难等 。相比之下，口服给药因患者接受度高而备受青睐，然而，口服胰岛素面临着诸多挑战，其中胃肠道屏障是主要障碍。胃肠道中的胃酸、消化酶会降解胰岛素，同时肠道上皮的紧密连接限制了胰岛素的吸收，导致其口服生物利用度极低。
时空聚合物胶束
ABCs 是一类具有自组装特性的聚合单体构建单元。当 ABCs 加入水性介质且浓度高于其 CMC 时，会自组装形成 PMs 。与表面活性剂相比，ABCs 生物相容性高、分散性好，更适合用于药物递送。ABCs 由亲水和疏水链段组成，这些链段通过共价键、刺激敏感键或其他弱作用力相连。通过设计 ABCs 的结构，可制备出多种类型的 PMs，如两性离子 PMs、复合 PMs 和双 / 多响应 PMs 等，它们能更好地应对口服胰岛素递送过程中的挑战。
治疗应用
对刺激响应发生结构变化的纳米载体在药物控释方面潜力巨大。PMs 作为这类纳米载体，可实现空间和时间上的调控，在到达靶位点前避免药物降解和清除，能根据特定刺激自动、持续地释放所载药物。在口服胰岛素递送中，PMs 可通过刺激响应机制，在胃肠道特定部位释放胰岛素，提高胰岛素的生物利用度和治疗效果。例如，某些 PMs 可对胃肠道的 pH 值、酶等刺激产生响应，精准释放胰岛素，模拟生理状态下胰岛素的分泌模式。
替代方法
近年来，利用基于营养保健品的靶向配体靶向肠上皮细胞上表达的受体，以增强纳米载体的口服吸收受到广泛关注。将功能性 ABCs 与基于营养保健品的靶向配体结合，借助肠道的天然转运系统，可实现纳米载体快速跨肠吸收且避免酶降解。维生素等可用于主动靶向肠上皮，通过与肠上皮细胞表面的特定受体结合，促进载药 PMs 的吸收，为提高口服胰岛素递送效率提供了新途径。
临床挑战
PMs 及其功能化最初用于肿瘤靶向治疗，因其独特的微环境已被深入研究。在生物医学领域，PMs 作为智能纳米载体，具有生物相容性好、CMC 值低、可多药负载、药代动力学和生物分布特性优良以及易于进一步工程化等物理化学优势 。然而，在口服胰岛素递送的临床转化中，PMs 仍面临一些挑战。毒性问题是关注点之一，PMs 及其降解产物可能对人体产生潜在毒性。此外，胰岛素从 PMs 中的释放不完全或不及时，也会影响治疗效果。同时，大规模生产工艺的优化、质量控制以及与现有临床治疗方案的兼容性等问题，都需要进一步解决。
专利
近年来，由于 PMs 独特的物理化学特性，其作为药物递送载体的研究广泛开展。对 PMs 进行功能化以实现位点特异性释放，成为智能、安全递送药物的新兴领域，具有巨大的商业潜力。目前，已有多项关于基于 ABCs 的 PMs 合成和化学修饰用于有效糖尿病管理的专利申请，这推动了口服胰岛素 PMs 从实验室研究向临床应用的转化。
结论与展望
长期以来，胰岛素的非侵入性递送一直是药物递送领域的重要挑战。在多种给药途径中，口服途径因患者便利性高而成为首选。PMs 为口服胰岛素递送带来了希望，其独特的自组装、控释和功能化特性，有望克服传统胰岛素治疗的局限。然而，要实现口服胰岛素 PMs 的临床应用，还需解决毒性、药物释放、大规模生产等诸多问题。未来研究可聚焦于优化 ABCs 结构以提高 PMs 性能，深入研究 PMs 与生物系统的相互作用机制，开发更有效的靶向策略和刺激响应系统，推动口服胰岛素 PMs 的临床转化，为糖尿病患者提供更安全、有效的治疗方案。
