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这篇综述通过系统评价和剂量反应荟萃分析，探究抗精神病药物剂量与停药率的关系。分析 136 项试验发现，不同药物剂量 - 停药曲线各异，有 U 型、平台型等。为精准治疗提供依据，对指导临床用药意义重大。
1. 引言
抗精神病药物是治疗精神分裂症及相关疾病的一线用药，对急性治疗和预防复发有效。然而，其临床效果常因高停药率受限，部分研究停药率高达 82%。停药多因药物无效或不良反应，会导致复发和住院增加。合理的剂量调整对提高治疗效果、保障患者安全和提升依从性至关重要。但目前抗精神病药物精确的剂量 - 反应关系尚不明确，过高或过低剂量都可能导致治疗中断。本研究旨在量化抗精神病药物剂量变化对停药率的影响，为个性化治疗提供指导。
2. 方法
2.1 文献检索与纳入标准
本系统评价遵循 PRISMA 报告指南，并在国际系统评价前瞻性注册平台（PROSPERO，编号 CRD42020181467）注册。全面检索 Cochrane 精神分裂症组试验登记册至 2024 年 7 月 26 日，不限语言，但因质量问题排除中国大陆国内期刊发表的研究。纳入至少为期三周的随机对照试验（RCTs），涉及精神分裂症或相关疾病急性发作患者，且至少 80% 参与者为此类疾病。研究需比较至少两种固定剂量的抗精神病药物，或至少一种固定剂量与安慰剂，剂量探索试验也纳入分析。共纳入 18 种第二代抗精神病药物、第一代抗精神病药物（氟哌啶醇）、奥氮平（Zyprexa）与沙米多芬组合（OLZ/SAM）及安慰剂，并将长效注射剂和透皮制剂转换为等效口服剂量。
2.2 数据提取与偏倚风险评估
由两名作者（JT、MQ）独立筛选文献，另外两名作者（JT、XL）使用专门设计的表格在 Microsoft Access 数据库中独立提取数据，采用 Cochrane 偏倚风险工具 1（Higgins JPT）评估偏倚风险，如有分歧则通过与资深作者（JST、SL）讨论解决。
2.3 数据合成与分析
主要结局指标为因任何原因停药的参与者数量，次要结局指标为因无效和不良反应导致的停药。使用优势比（ORs）量化效应，以安慰剂（0mg）为参考计算效应量。在频率学派框架内进行单阶段剂量 - 反应荟萃分析，使用 R Studio 4.3.3 中的 “dosresmeta” 包，设置限制立方样条的节点在第 25、50 和 75 百分位数，估计每种抗精神病药物的最低停药风险和相应有效剂量，通过 Wald 检验评估整体剂量 - 反应关系并报告 p 值，使用方差划分系数（VPC）评估异质性，当 VPC 中位数超过 50% 定义为存在实质性异质性。通过轮廓增强漏斗图和 Harbord 检验检查小研究效应，对主要结局进行敏感性分析，排除仅比较单一剂量与安慰剂的研究、开放标签研究、涉及治疗抵抗患者的研究以及高和中等偏倚风险的研究。
3. 结果
3.1 纳入研究描述
共分析 136 项研究，包含 459 个剂量组和 44,020 名参与者。部分药物数据有限，如 OLA/SAM、佐替平各仅有两个剂量组（一个固定剂量和一个安慰剂），xanomeline - trospium 所有试验均为灵活剂量方案。针对不同亚组患者数据也存在不足，如主要为阴性症状患者、老年人群、合并物质使用患者数据较少，青少年和首发患者数据相对较多。研究平均持续时间为 6.98 周，参与者平均年龄 37.35 岁，女性中位数比例为 31.3%，疾病中位持续时间为 14.2 周。多数研究在住院患者中开展，研究发表时间在 1962 年至 2022 年之间，患者中位辍学率为 37.9%，多数研究偏倚风险为低或中等。
3.2 剂量 - 反应关系
不同抗精神病药物呈现不同的剂量 - 反应曲线。
- 氨磺必利（amisulpride）：一项研究显示其全因停药曲线呈 U 型，每日 603.8mg 时 OR 最低；针对阴性症状患者的研究中，低剂量（50 - 300mg/day）时曲线也呈 U 型，每日 75mg 时 OR 最低。因不良反应停药曲线在约 800mg/day 时急剧上升并达到平台期。
- 阿立哌唑（aripiprazole）：成人研究中曲线呈双曲线，约 10mg/day 时变平；青少年研究中曲线相对平坦。多数因不良反应停药发生在 15mg/day。
- 阿塞那平（asenapine）：剂量 - 反应曲线呈双曲线，7.4mg/day 时达到平台期；青少年研究曲线类似，5mg/day 时 OR 最低。
- 布南色林（blonanserin）：两项研究显示曲线稳步下降，16mg/day 时 OR 最低；青少年研究中曲线持续上升。
- 布雷哌唑（brexiprazole）：曲线呈双曲线，约 2mg/day 时达到平台期，OR 最低为 0.75。
- 卡利拉嗪（cariprazine）：呈现轻微 U 型曲线，3.7mg/day 时 OR 最低，随后上升。
- 氯氮平（clozapine）：在治疗抵抗患者的小样本研究中，曲线呈双曲线，约 200mg/day 时达到平台期，326.7mg/day 时 OR 最低。
- 氟哌啶醇（haloperidol）：曲线单调下降，最高剂量 80mg/day 时 OR 最低；6mg/day 后不良反应增加趋势变缓。
- 伊潘立酮（iloperidone）：曲线单调下降，最高剂量 24mg/day 时 OR 最低。
- 鲁拉西酮（lurasidone）：曲线缓慢下降，最高剂量 240mg/day 时 OR 最低；青少年研究中 80mg/day 时 OR 最低。
- 奥氮平（olanzapine，Zyprexa）：曲线呈双曲线，约 10mg/day 时达到平台期，12.5mg/day 时 OR 最低；针对阴性症状患者的研究中，5mg/day 时达到平台期，8.2mg/day 时 OR 最低。
- 帕利哌酮（paliperidone）：曲线呈双曲线，6mg/day 时基本平坦，最高剂量 15mg/day 时 OR 最低；青少年研究中各停药曲线在 4mg/day 时变平。
- 喹硫平（quetiapine）：曲线呈 U 型，476.8mg/day 时 OR 最低；青少年研究中曲线单调下降，最高剂量 800mg/day 时 OR 最低。
- 利培酮（risperidone，Risperdal）：曲线呈双曲线，约 5mg/day 时达到平台期，5.3mg/day 时 OR 最低；青少年研究中曲线在 2mg/day 时达到平台期，首发患者研究中多数停药发生在 3.6mg/day。
- 舍吲哚（sertindole）：曲线略有下降，最高剂量 24mg/day 时 OR 最低。
- 齐拉西酮（ziprasidone）：曲线单调下降，最高剂量 320mg/day 时 OR 最低。
3.3 亚组和敏感性分析
亚组分析显示，阿立哌唑口服和长效注射剂的剂量 - 反应曲线相似，而奥氮平、帕利哌酮、利培酮的口服和长效注射剂，阿塞那平、布南色林的口服和透皮制剂，喹硫平的缓释（XR）和即释（IR）制剂曲线存在差异。敏感性分析结果与主要结局一致。
3.4 小研究效应 / 发表偏倚
对至少有十项研究评估主要结局的抗精神病药物分析，未发现小研究效应或发表偏倚。
4. 讨论
本研究首次全面分析多种抗精神病药物的剂量 - 反应关系，发现曲线类型多样，包括双曲线、U 型和单调型。因无效导致的停药曲线与全因停药曲线大致平行，这可能是因为抗精神病药物试验中多数停药是由于治疗无效而非不良反应。与抑郁症不同，精神分裂症患者停药原因与之有差异。同时，因不良事件导致的停药不能作为精神分裂症整体耐受性的指标，建议将治疗相关（不良反应）和疾病相关（症状恶化等）的停药情况分开呈现。
不同类型曲线反映不同的药物特性。单调下降曲线表明较高剂量与较少停药和更好疗效相关，可能尚未达到最有效剂量；双曲线意味着从特定剂量起停药率稳定；U 型曲线则表示在某一剂量时不良反应开始超过治疗益处，导致停药增加。
患者亚组方面，儿童、青少年和首发患者对抗精神病药物的反应与成人不同，可能对副作用更敏感，需要更低剂量。
本研究存在一定局限性。剂量 - 反应曲线分类基于视觉检查，可能存在主观性；许多曲线置信区间宽，不确定性高；多数研究为短期研究，可能低估长期副作用；未进行性别和共病的元回归分析，且缺乏个体参与者数据（IPD），影响对相关因素的全面分析。此外，不同研究对停药和副作用的定义存在差异，也可能影响分析结果。
停药率是衡量治疗整体效果的广泛指标，未来分析若能将因副作用导致的停药与反映精神分裂症恶化的不良事件分开呈现，将更有意义。
