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这篇综述系统回顾了细胞外囊泡（EVs）在情绪障碍（MD）中的研究。通过分析 45 项人类研究，探讨了 EVs 作为生物标志物的潜力，涉及 MD 的病理机制、诊断、预测治疗反应等方面，同时讨论了研究局限与未来方向，为 MD 研究提供新思路。
1. 引言
细胞外囊泡（EVs）是由几乎所有细胞类型分泌的非复制性脂质双分子层膜纳米颗粒，可分为外泌体和胞外体等，其能在细胞间传递生物活性分子，影响受体细胞功能。国际细胞外囊泡协会（ISEV）制定了相关指南规范研究，还有在线数据库收录 EVs 数据。
在中枢神经系统（CNS）疾病诊断中，传统方法存在局限性，而脑源性细胞外囊泡（BDEVs）可穿过血脑屏障（BBB），在多种体液中检测到，有望成为洞察 CNS 分子过程的新途径。
情绪障碍（MD）包括重度抑郁症（MDD）和双相情感障碍（BD）等，是慢性、多因素且临床表现多样的综合征，全球患病人数众多。目前 MD 的病因尚不明确，诊断和治疗主要依据主观症状。EVs 在 MD 的发病机制和治疗中发挥重要作用，可作为反映 CNS 活动的非侵入性外周标志物，对 MD 的研究具有重要意义。
2. 方法
2.1 文献检索
本系统综述遵循 PRISMA 2020 建议，在 PubMed、EMBASE、Scopus、ISI Web of Science 和 APA PsycInfo 数据库中检索 2010 年 1 月至 2024 年 10 月发表的英文临床研究，搜索策略针对不同数据库进行优化，未纳入灰色文献，并手动审查纳入研究的参考文献列表。
2.2 研究筛选、冲突解决和数据提取
使用 Covidence 平台进行文献筛选，两名研究者独立筛选标题和摘要，再进行全文评估，通过讨论解决评估差异。制定了详细的纳入和排除标准，四位研究者提取研究相关信息。
2.3 质量评估
非随机研究的质量和偏倚风险（RoB）使用改良的纽卡斯尔 - 渥太华质量评估量表（NOS）评估，随机对照试验使用 Cochrane 的 RoB 工具（RoB - 2）评估，同时考虑是否遵循 MISEV 指南，评估由四位研究者两两独立进行，通过讨论达成共识。
3. 结果
3.1 搜索结果和研究特征
初始搜索得到 8178 篇文章，剔除重复后筛选出 3434 篇，最终纳入 45 项研究。这些研究共涉及 1784 例患者和 1576 例对照，主要诊断为 MDD（80%）和 BD（20%），多数研究使用健康对照，常用汉密尔顿抑郁量表（HAM - D）评估症状严重程度。生物流体来源以血清（42.22%）和血浆（46.67%）为主，仅 35.55% 的研究聚焦 BDEVs。
3.2 方法学质量和偏倚风险
42 项使用改良 NOS 评估的研究中，4 项为高质量（7 - 8 星），20 项为中等质量（5 - 6 星），18 项为低质量（0 - 4 星）。多数研究存在样本量计算和报告、结果标准化及遵循 MISEV 指南等方面的不足。3 项使用 Cochrane 工具评估的研究未发现偏倚，但均来自同一临床试验。
3.3 研究结果
研究主要分为四个方向：EVs 货物作为机制和诊断生物标志物；作为抗抑郁反应的预测或跟踪生物标志物；EVs 货物与神经影像学的相关性；EVs 物理性质。
- EVs 货物作为机制和诊断生物标志物：多数研究（31/45）旨在通过分析 EVs 货物了解 MD 病理生理并提高诊断准确性。
- 重度抑郁症（MDD）：研究发现 MDD 患者血清 EVs 中多种 miRNA 表达异常，部分与抑郁症状严重程度相关，且具有诊断潜力。基因本体分析显示这些 miRNA 参与信号转导、神经传递等多种途径。此外，MDD 患者 EVs 中蛋白质货物也存在异常，如 SERPINF1、BDNF/pro - BDNF 比值降低，BDEVs 相关研究还涉及线粒体功能、胰岛素抵抗、炎症、神经发生和血脑屏障破坏等方面。
- 双相情感障碍（BD）：BD 患者血浆和血清 EVs 中存在 miRNA 和代谢物表达差异，可能与 BD 的发病或进展有关，但研究方法学存在局限性。
- 其他情绪障碍：针对青少年抑郁症、产后抑郁症（PPD）和老年抑郁症（LLD）的研究发现，这些特定情绪障碍患者的 EVs 中也存在独特的 miRNA 变化，与相应疾病的病理生理机制相关。
- EVs 货物作为抗抑郁反应的预测或跟踪生物标志物：部分研究聚焦于 EVs 货物与抗抑郁治疗（ADT）的关系。MDD 患者中，治疗前血清 EVs 中某些 miRNA 水平可预测 ADT 后的缓解情况，蛋白质货物如 BDNF/pro - BDNF 比值在治疗后有所变化。BD 患者中，英夫利昔单抗治疗相关研究表明，某些 NDEV 生物标志物可预测治疗反应。
- EVs 货物与神经影像学的相关性：部分研究将 EVs 货物分析与神经影像学技术相结合。MDD 患者中，血浆 EV miR - 146a - 5p 等与大脑结构和功能变化相关；BD 患者中，NDEV 衍生的胰岛素信号生物标志物与脑 MRI 体积测量和认知功能相关。
- EVs 物理性质：研究发现 MDD 患者的 NDEVs 大小和浓度与健康对照存在差异，且与 ADT 有关。此外，基于拉曼光谱的研究表明，EVs 的光谱特征可用于区分 MDD 患者和健康对照。
4. 讨论
本综述综合分析了 45 项研究，发现 EVs 在 MD 研究中展现出作为生物标志物的潜力。不同类型的 EVs 货物，如 miRNA、蛋白质等，反映了 MD 患者的多种病理生理过程，包括神经炎症、神经发生、胰岛素抵抗等。特定 miRNA 和蛋白质可预测 ADT 反应，EVs 与神经影像学的关联也为 MD 研究提供了新视角。
然而，当前研究存在一些局限性。首先，研究方法缺乏标准化，包括样本定义、样本量、生物流体来源、储存和分离技术等方面存在差异。其次，技术手段有限，难以优化 EVs 产量和分离不同亚型，且 BDEVs 的研究面临挑战。此外，对 EVs 生物学的理解不足，其货物变化的意义、选择性包装机制以及多种因素对循环 EVs 谱的影响尚不明确。
未来研究可从以下方向展开：利用 EVs 对 MD 患者进行内表型分类和分层，指导个性化治疗；在大规模临床相关队列中评估 EVs 货物差异，比较不同类型 MD 及相关疾病；整合 EVs 分析与神经影像学结果，提高生物标志物的准确性；探索使用唾液、尿液等生物流体或体外模型进行 EVs 研究。总之，EVs 和 BDEVs 在 MD 研究中具有重要潜力，克服现有挑战将有助于其在临床实践中的应用。
