探秘希佩尔 - 林道病相关肾细胞癌自然病程：为精准诊疗点亮灯塔

为探究希佩尔 - 林道病（VHL）相关肾细胞癌（RCC）自然病程，美国国家癌症研究所研究人员开展研究。结果显示患者疾病进展、手术及转移率高，术后慢性肾脏病（CKD）常见。该研究为评估新疗法提供依据，助力优化临床管理。

　　在医学的神秘海洋中，希佩尔 - 林道病（von Hippel-Lindau disease，VHL）犹如一座暗藏危机的冰山。VHL 是一种遗传性癌症综合征，由 VHL 肿瘤抑制基因的种系致病变异引发。约 90% 的 VHL 患者在 65 岁前会出现临床表现，70% 的患者在一生中会患上肾细胞癌（renal cell carcinoma，RCC） 。尽管外科治疗手段不断进步，但 RCC 和中枢神经系统血管母细胞瘤（central nervous system hemangioblastoma，CNS HB）等 VHL 相关疾病，依然是患者死亡的主要原因。

此前，一种名为贝组替尼（belzutifan）的药物获批用于治疗 VHL - RCC 等疾病。然而，在评估贝组替尼治疗效果时，却缺乏 VHL - RCC 在未接受系统性治疗时的自然病程数据作为参考。就像在茫茫大海中航行却没有航海图，医生们难以准确判断药物的真正价值。因此，了解 VHL - RCC 的自然病程变得至关重要，它不仅能帮助医生制定更合理的临床治疗方案，还能为评估药物疗效提供关键依据。

为了填补这一医学空白，美国国家癌症研究所的研究人员勇挑重担，开展了一项意义重大的研究。他们对 244 名患有 VHL 且至少有一个直径≥10mm 肾肿瘤的患者进行了长期跟踪评估，研究时间跨度从 2004 年至 2020 年。研究人员详细分析了患者的影像学结果、肾脏手术情况、转移情况、手术后遗症（如慢性肾脏病，chronic kidney disease，CKD）以及死亡率等关键指标。

在这项研究中，研究人员运用了多种关键技术方法。首先是影像学评估，他们使用与之前临床试验类似的成像方案，由同一成像实验室对患者的计算机断层扫描或磁共振图像进行审查。通过测量肿瘤大小，依据实体瘤疗效评价标准（Response Evaluation Criteria in Solid Tumours，RECIST）v1.1 来判断疾病进展和缓解情况。其次是临床评估，全面收集患者的肾脏手术、CKD、转移和死亡率等临床数据。最后，运用统计分析方法，如线性混合效应模型估计肿瘤线性生长率（linear growth rate，LGR），使用 Kaplan - Meier 方法分析手术、转移和死亡等事件发生的时间，用 Fine - Gray 模型考虑竞争风险 。

下面来看看具体的研究结果：

1. 基线患者特征和随访时长：研究队列共纳入 244 名患者，中位年龄 41 岁，45% 为女性。最常见的 VHL 变异类型是错义改变（40%），其次是缺失（32%） 。基线时，最大肿瘤的中位大小为 25mm 。65% 的患者有肾脏手术史，多数患者还有其他非 RCC 的 VHL 表现。随访结束时，202 名患者存活，他们的中位随访时间为 140 个月 。244 名患者中有 55 名在随访期间接受了全身肿瘤治疗，178 名患者至少进行了三次连续评估。
2. 基于 RECIST 的影像学结果和肾实体瘤的 LGR：在 178 名至少进行了三次连续肿瘤评估且随访时间长达 5 年的患者中，RECIST 客观缓解率（即自发肾肿瘤消退率≥30%）仅为 1.8% 。最常见的最佳总体缓解是疾病稳定（78%），其次是疾病进展（20%） 。考虑到手术和死亡的竞争风险，2 年时无疾病进展的概率为 69%，5 年时为 37%，7 年时为 32% 。这些患者的 392 个目标肿瘤，基线时中位大小为 19mm，最后评估时为 25mm，中位 LGR 为 1.6mm / 年，91% 的肿瘤随时间增大。
3. 研究期间的肾脏手术：244 名患者中，186 名在随访期间至少进行了一次肾脏手术。其中，179 名（96%）接受了肾切除术，包括 22 名（12%）全肾或根治性肾切除术，173 名（93%）部分肾切除术；12 名（6.5%）进行了至少一次消融手术 。首次手术前，最大实体瘤的平均大小为 35mm 。2 年、5 年和 7 年时，未进行首次手术的概率分别为 70%、39% 和 27% 。108 名患者至少进行了两次肾脏手术，2 年、5 年和 7 年时，未进行第二次手术的概率分别为 78%、53% 和 36% 。此外，肿瘤生长速度越快、基线时肿瘤越大或总体肿瘤负担越重，患者首次手术时间和两次手术间隔时间越短。
4. VHL 患者的 CKD 情况：在 186 名术后患者中，45 名（24%）术前患有 CKD，其中 36 名（80%）术后仍有 CKD；141 名（76%）术前无 CKD，术后有 40 名（28%）出现 CKD 。该队列中，11% 的 VHL 患者在任何肾脏手术前就存在基线 CKD。
5. 转移和死亡率：244 名患者中，12 名出现 RCC 转移，1 名出现局部晚期疾病，8 名有转移的病理确认。最常见的转移部位是肺（6 名患者），其次是脊柱（3 名患者） 。研究期间，42 名患者死亡，VHL 相关肿瘤是 18 名患者的主要死因，其中 9 名死于 RCC，2 名死于 CNS HB 。考虑任何死因时，20 名患者的死亡与 VHL 相关肿瘤有关，5 名与 CKD 有关。肿瘤生长速度越快，患者转移和死亡的时间越短。

综合研究结果和讨论部分，该研究全面评估了 VHL - RCC 的自然病程，意义非凡。研究表明，在未接受系统性治疗时，大多数患者会经历疾病进展、接受手术，且面临较高的转移风险，同时 CKD 是 VHL 中一个未被充分认识的重要问题。这些发现为评估贝组替尼等新的系统性疗法的抗肿瘤效果提供了重要背景，有助于医生更精准地制定治疗方案，改善 VHL - RCC 患者的预后，在医学领域为攻克这一难题点亮了一盏明灯，也为后续相关研究奠定了坚实基础。