编辑推荐：
这篇综述聚焦前列腺癌免疫治疗难题，阐述 T 细胞衔接器（TCEs）治疗转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）的机制、研究进展。虽 TCEs 有潜力，但面临免疫原性等挑战。还探讨联合治疗、早期干预等优化策略，为前列腺癌治疗研究提供新思路。
摘要
由于前列腺癌具有 “冷” 肿瘤免疫微环境，免疫靶向药物在晚期前列腺癌患者中的疗效有限，这凸显了对具有新作用机制的新疗法的需求。在这种背景下，T 细胞衔接器（TCEs）通过结合 T 细胞上的 CD3 受体和恶性细胞上表达的特定肿瘤抗原，诱导 T 细胞介导的癌细胞杀伤，是一种有前景的治疗选择。多项研究探索了 TCEs 在既往接受过治疗的转移性去势抵抗性前列腺癌患者中的应用，目前有几项正在进行的试验，评估新型 TCEs 作为单药，或与作用机制不同的分子（如雄激素受体通路抑制剂和其他免疫靶向药物）联合使用的疗效。虽然 TCEs 在前列腺特异性抗原和影像学反应方面显示出有前景的抗肿瘤活性，但它们仍面临着巨大挑战，使其难以应用于临床实践。这些挑战包括免疫原性和抗药抗体的产生，这可能会影响血清药物暴露，以及其毒性问题，如细胞因子释放综合征（CRS）和其他免疫相关不良事件。为了提高疗效，在等待正在进行的试验结果期间，可以考虑联合治疗方案、在早期治疗阶段使用 TCEs，以及基于生物标志物进行患者选择。
引言
免疫靶向药物在晚期前列腺癌患者中历来获益有限，即使与作用机制不同的药物联合使用也是如此（补充表 1）。疗效不佳的一个可能原因是前列腺癌具有 “冷” 肿瘤免疫微环境，多种肿瘤内在因素使其在免疫学上处于惰性状态。
免疫识别系统需要细胞毒性 T 细胞上表达的 T 细胞受体（TCR），与靶（癌）细胞上表达的主要组织相容性复合体 I 类（MHC-1）结合的肽相互作用。然而，癌细胞中 MHC-1 的表达常常下调。T 细胞衔接器（TCEs）绕过了正常 T 细胞激活所需的步骤，通过同时结合 TCR 的 CD3 成分和特定肿瘤抗原，诱导 T 细胞介导的癌细胞杀伤。这种相互作用导致 T 细胞激活，触发炎性细胞因子（穿孔素和颗粒酶）的释放。不同的 TCEs 已在转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）患者中进行了测试。
双特异性 TCEs 在 mCRPC 中的应用
双特异性 T 细胞衔接器（BiTEs）旨在结合不同的肿瘤抗原，已在多项 1/2 期研究中，对经紫杉烷类药物和雄激素受体通路抑制剂（ARPIs）治疗后进展的 mCRPC 患者进行了评估，这些研究包括剂量递增，有或没有剂量扩展队列（表 1）。
前列腺特异性膜抗原（PSMA）在前列腺癌细胞上的表达，相对于正常细胞较高，这为设计靶向 PSMA 的 BiTEs 提供了理论依据。
三特异性 TCEs
三特异性 T 细胞衔接器（TriTEs）有第三个结合结构域，可用于双靶向肿瘤相关抗原、双靶向 TCRs，或与人血清白蛋白（HSA）融合以延长半衰期。HPN424 和 HPN328 是与 HSA 结合的 TriTEs，分别在 mCRPC 和治疗中出现的神经内分泌前列腺癌（NEPC）中进行评估，早期研究显示出抗肿瘤活性迹象，且安全性可接受（表 1） 。
患者选择和未来方向
基于现有数据，TCEs 对于 mCRPC 患者来说，是一种具有新作用机制的有前景的选择。然而，它们面临着一些挑战，包括疗效一般和 CRS 发生率较高。
TCEs 与作用机制不重叠的抗肿瘤药物联合使用，有可能在不增加毒性的情况下提高 TCEs 的疗效。在这种情况下，一项 2 期研究评估了帕博利珠单抗与 HER2 双特异性抗体联合使用的效果。
结论
TCEs 是 mCRPC 患者有前景的治疗选择。然而，到目前为止，大多数 TCEs 的疗效一般。在等待正在进行的试验结果期间，与作用机制不重叠的药物联合使用新方案、在疾病进程中更早进行治疗，以及基于生物标志物选择患者，有可能在不增加毒性的情况下提高 TCEs 的疗效。
作者贡献：Neeraj Agarwal 有权访问研究中的所有数据，并……（文档未完整呈现作者贡献内容）
