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这篇综述聚焦转移性肾细胞癌（mRCC）骨转移的治疗。约三分之一 mRCC 患者会发生骨转移，严重影响生存和生活质量。文章探讨了免疫检查点抑制剂（ICI）联合疗法、骨修饰剂、手术、放疗等多种治疗手段，强调多学科个性化治疗的重要性。
1. 引言
大约三分之一的转移性肾细胞癌（mRCC）患者会发生骨转移，常伴有严重的骨骼疾病，引发症状性骨相关事件（SSEs），如需要放疗的疼痛、病理性骨折、脊髓压迫、骨手术需求和恶性肿瘤高钙血症。据估计，70 - 85% 的 mRCC 骨转移患者在病程中会经历 SSEs。而且，骨转移是 mRCC 的不良预后因素，与无骨转移患者相比，总生存期更差。mRCC 骨转移的治疗需要综合多模式方法，以全身治疗为基础。免疫检查点抑制剂（ICI）联合疗法对控制原发肿瘤和骨转移有效，但 SSEs 可能导致全身治疗延迟，所以积极的骨管理对预防治疗中断很关键。骨修饰剂、手术、放疗等辅助策略能提高治疗效果，可根据患者个体需求选择使用，以改善生活质量。本文将探讨 mRCC 骨转移的治疗方法。
2. ICI 联合疗法在骨转移中的疗效
ICI 联合疗法是 mRCC 的标准一线治疗方案，长期随访显示其疗效持久。多项标志性研究纳入了相当比例的 mRCC 骨转移病例，如 Checkmate - 214（22%）、KEYNOTE - 426（24%）、Checkmate - 9ER（23%）、CLEAR（24%）。对其中三个数据集的亚组进行了事后分析，比较了 ICI 联合疗法与舒尼替尼在 mRCC 骨转移患者中的疗效，主要终点包括客观缓解率（ORR）、无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。总体而言，纳武利尤单抗 + 卡博替尼和帕博利珠单抗 + 仑伐替尼在 ORR、PFS 和 OS 方面表现更优，与舒尼替尼相比，骨转移患者的 PFS 和 OS 风险比更有利。伊匹木单抗 + 纳武利尤单抗的 ORR 和 PFS 与舒尼替尼相当，但 OS 风险比更有优势。不过，事后分析存在样本量小、选择偏倚、骨转移异质性等局限性，跨试验比较也应谨慎看待。
3. 骨修饰剂
尽管大多数关于骨修饰剂的研究是在现代免疫治疗时代之前进行的，但唑来膦酸和地诺单抗仍是 mRCC 骨转移的可行治疗选择，使用时需考虑个体风险和潜在不良反应，如颌骨坏死、低钙血症和肾毒性。
3.1. 双膦酸盐
双膦酸盐对钙有高亲和力，能紧密结合骨中的羟基磷灰石晶体，尤其是在骨重塑活跃部位。进入骨基质后，它可抑制破骨细胞活性并诱导其凋亡，减少骨吸收，降低转移性实体瘤的骨相关事件（SREs），维持骨完整性，改变肿瘤支持的骨微环境。此外，双膦酸盐可能通过免疫调节和抑制血管生成发挥抗肿瘤作用，延长某些癌症患者的生存期。多项研究表明，双膦酸盐有助于降低 mRCC 骨转移患者的 SREs 发生率，可能延长 OS。一项对 74 例 mRCC 骨转移患者的 3 期安慰剂对照研究的事后分析显示，唑来膦酸显著降低 SREs（37% vs 74%；p = 0.015），降低平均年骨骼发病率（2.7% vs 3.4%），延长首次发生 SRE 的时间（中位未达到 vs 安慰剂组 72 天；p = 0.006），还能降低 61% 的多个 SREs 风险（p = 0.008），延缓骨病变进展。唑来膦酸与 VEGF 靶向酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）或放疗联合使用也具有安全性。但与其他癌症不同，RCC 通过 BIGH3/TGFBI 干扰骨修复，抑制成骨细胞并诱导骨细胞凋亡，形成独特的促骨溶解环境，这可能是其对双膦酸盐耐药的原因，因为其机制最初不依赖破骨细胞活性。
3.2. 地诺单抗
地诺单抗是一种靶向 RANKL 的单克隆抗体，RANKL 是破骨细胞形成和功能的关键调节因子。地诺单抗通过结合 RANKL，阻断其与破骨细胞前体上的 RANK 受体相互作用，抑制骨吸收，降低骨转换。一项针对晚期癌症骨转移患者的 3 期随机研究表明，地诺单抗在预防或延迟首次研究中的 SRE 方面不劣于唑来膦酸（风险比 0.84，95% CI 0.71 - 0.98）。地诺单抗采用皮下注射，比需静脉输注的唑来膦酸更方便。肾功能不全患者在密切监测低钙血症的情况下也可使用。不过，有新数据显示，停用后可能存在反跳性骨折风险。
4. 孤立性骨转移的手术治疗
对于经过精心挑选的患者，可考虑手术切除骨转移灶以缓解疼痛、控制肿瘤。一项单中心研究评估了 295 例 RCC 骨转移患者手术后的生存结果，1 年生存率为 47%，5 年生存率为 11%，单发或仅骨转移患者的生存情况更好。手术风险（如出血）得到了有效控制，无术中死亡。这强调了对 RCC 骨转移患者进行谨慎选择和制定合理治疗计划的重要性。
5. 放疗
放疗可为癌症骨转移患者缓解症状、控制局部疾病。RCC 传统上被认为对常规分割放疗方案有抗性，但大剂量分次的立体定向体部放疗（SBRT，也称为立体定向消融放疗）局部控制率出色。这种消融方法通过精确靶向、高剂量放疗，诱导肿瘤细胞直接死亡和血管损伤，克服了 RCC 的传统放疗抗性。SBRT 对寡转移和寡进展性 RCC（包括骨转移）有效，可延迟全身治疗，控制进展性病变，让患者在维持生活质量的同时继续当前治疗。
6. 镭 - 223 和卡博替尼
镭 - 223 是一种发射 α 粒子的放射性同位素，对骨有天然亲和力，在去势抵抗性前列腺癌男性患者中显示出生存益处。一项针对 30 例 mRCC 患者的试点研究表明，镭 - 223 与 VEGF TKI 联合使用安全性良好，可降低骨形成和吸收标志物。RADICAL（NCT04071223）是一项正在进行的 2 期试验，研究镭 - 223 联合卡博替尼在至少有一处转移性骨病变的 mRCC 患者中的疗效。
7. 多学科管理
mRCC 骨转移的有效治疗需要多学科团队协作，成员包括医学肿瘤学家、放射肿瘤学家、骨科外科医生和支持治疗专家。这种协作能确保及时、协调的干预措施。对于复杂病例，如即将发生骨折、脊髓压迫或寡转移疾病的患者，多学科肿瘤委员会尤为重要，因为精心规划局部和全身治疗至关重要。支持治疗专家在缓解患者疼痛、维持其整个病程中的生活质量方面不可或缺。
8. 结论
mRCC 骨转移严重影响患者生存和生活质量，需要多学科管理。唑来膦酸和地诺单抗等骨修饰剂可有效减少 SSEs，改善骨健康。基于 ICI 的联合疗法，特别是 ICI - VEGF TKI 联合方案，在 mRCC 骨转移患者中疗效更佳。手术和 SBRT 对部分患者有价值，可缓解疼痛、控制局部病变。个性化治疗策略对优化 mRCC 骨转移患者的治疗至关重要。
