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为探究尼拉帕利联合阿比特龙和泼尼松（AAP）对转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）患者的疗效，研究人员开展相关研究。结果显示，该联合疗法在 HRR+人群中有延长总生存期趋势，能改善症状进展时间等。这为 mCRPC 患者治疗提供新选择。
在前列腺癌的治疗领域，转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）一直是个棘手的难题。大约 30% 的 mCRPC 患者存在 DNA 损伤修复基因的有害突变，其中 BRCA1 和 BRCA2 基因在同源重组修复（HRR）中发挥重要作用，且是最常发生改变的 HRR 基因。这些 HRR 基因发生致病性改变，尤其是 BRCA1/2 基因突变，往往意味着患者预后较差。此前，mCRPC 患者无论是否携带 HRR 基因突变，大多接受相同的治疗方案，像阿比特龙联合泼尼松（AAP）虽能延长无影像学进展生存期，改善生活质量，但对携带 HRR 基因突变，特别是 BRCA1/2 基因突变的患者效果欠佳。为了给这部分特殊的 mCRPC 患者找到更有效的治疗方法，来自多个研究机构的研究人员开展了 3 期 MAGNITUDE 试验，该研究成果发表在《European Urology Oncology》杂志上。
研究人员为开展此项研究，采用了多种技术方法。首先对患者进行前瞻性筛选，确定其 HRR 基因是否存在改变，然后将符合条件的患者按 1:1 随机分组。在研究过程中，详细记录患者的总生存期（OS，从随机分组到因任何原因死亡的时间）、症状进展时间（TSP，从随机分组到出现特定症状或开始新治疗的时间）和细胞毒性化疗时间（TCC，从随机分组到开始细胞毒性化疗的时间）等关键指标，并通过统计分析评估不同治疗组间的差异。
在患者群体方面，2019 年 5 月至 2021 年 3 月，共有 423 例 HRR+的 mCRPC 患者参与试验，其中 225 例（53.2%）存在 BRCA1/2 基因突变。虽然两组患者基线特征总体平衡，但尼拉帕利 + AAP 组中预后不良因素的频率更高。截至 2023 年 5 月数据截止时，HRR+队列的中位随访时间为 37.3 个月，尼拉帕利 + AAP 组和安慰剂 + AAP 组的中位治疗持续时间分别为 20.2 个月和 15.2 个月。
随后对后续治疗情况进行观察，发现安慰剂 + AAP 组接受后续延长生命治疗的患者更多，且该组使用后续 PARP 抑制剂（如奥拉帕利）和细胞毒性化疗的比例也更高。
关于总生存期，最终分析显示，在 HRR+人群中，尼拉帕利 + AAP 和安慰剂 + AAP 的 OS 无差异；但在 BRCA1/2 亚组中，尼拉帕利 + AAP 有更好 OS 的趋势。经过多种调整分析后，如对基线预后因素调整的多变量分析（MVA）和逆概率删失加权（IPCW）分析，均显示尼拉帕利 + AAP 在 HRR+人群和 BRCA1/2 亚组中有延长 OS 的趋势。
在症状进展时间方面，尼拉帕利 + AAP 在 HRR+人群和 BRCA1/2 亚组中均维持了有临床意义且统计学显著的改善，两组的 Kaplan - Meier 曲线早期就出现明显分离，且随着随访时间延长差异更明显。
细胞毒性化疗时间上，尼拉帕利 + AAP 在 HRR+人群和 BRCA1/2 亚组中均有临床意义的改善，虽然在 HRR+人群中未达到统计学显著性，但两组的 Kaplan - Meier 曲线早期分离并持续存在。
安全性上，所有患者均纳入安全性分析。尼拉帕利 + AAP 组不良事件（TEAEs）更多，主要为血液学毒性，如贫血、血小板减少等，但大多可通过剂量调整和支持治疗控制，且未观察到骨髓增生异常综合征或急性髓系白血病事件。
综合来看，MAGNITUDE 试验的最终分析表明，对于 HRR+的 mCRPC 患者，尤其是携带 BRCA 基因突变的患者，尼拉帕利联合 AAP 作为一线治疗方案具有积极的获益风险比。这一研究强调了检测 mCRPC 患者 HRR 基因突变的重要性，有助于筛选出能从该联合治疗中获得最佳疗效的患者，为 mCRPC 的精准治疗提供了新的方向和选择。不过，该研究也存在一些局限性，如患者种族和人口统计学多样性不足、未区分 BRCA1/2 基因突变是生殖系还是体细胞突变等，但这并不影响其在 mCRPC 治疗领域的重要意义，为后续研究和临床实践提供了宝贵的参考。
