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转移性尿路上皮癌（mUC）治疗棘手，铂类化疗有局限，部分患者不耐受。研究人员开展卡博替尼联合帕博利珠单抗作为 mUC 一线治疗的研究。结果显示该联合疗法毒性可控、疗效可观，为相关治疗提供新思路。
在癌症的庞大版图中，尿路上皮癌（UC）是不容忽视的存在，它是全球第九大常见癌症。在美国，2023 年预计有 82290 例新发病例和 16710 例死亡病例。转移性尿路上皮癌（mUC）更是让医生和患者都倍感棘手，虽然随着医学的发展，抗体 - 药物偶联物、FGFR 和 PD - 1/PD - L1 抑制剂等新疗法不断涌现，但 mUC 仍然难以治愈。
曾经，铂类化疗是 mUC 的主要治疗手段，顺铂是常用药物，然而约 50% 的患者因肾功能受损等因素无法使用顺铂，改用卡铂疗效又欠佳且耐受性差。后来，帕博利珠单抗单药治疗获批用于铂类不耐受患者，但总体获益率低。像抗体 - 药物偶联物恩杂鲁胺维迪西妥单抗（EV）与帕博利珠单抗联合治疗（EVP）虽取得较好疗效，如客观缓解率（ORR）达 68%，无进展生存期（mPFS）为 12.5 个月，总生存期（mOS）为 31.5 个月，但也伴随着外周神经病变、皮疹和高血糖等严重毒性。因此，寻找更有效且耐受性好的治疗方案迫在眉睫。
在此背景下，研究人员开展了一项重要研究。该研究由多个研究人员共同参与，相关单位信息未明确给出。研究聚焦于探究卡博替尼联合帕博利珠单抗作为铂类不耐受 mUC 患者一线治疗的安全性和有效性。卡博替尼是一种多受体酪氨酸激酶抑制剂，可作用于 MET 和 VEGFR2；帕博利珠单抗则是一种 PD - 1 抑制剂，二者联合可能发挥协同作用。
研究采用开放标签、单臂、多中心的 2 期试验设计。招募的患者年龄≥18 岁，经组织学证实患有转移性或局部晚期不可切除的移行细胞或尿路上皮癌，且至少有一个可测量的靶病灶，未接受过晚期 UC 或 mUC 的系统化疗，体能状态评分（ECOG PS）为 0 - 2 分，不符合顺铂化疗标准或拒绝顺铂化疗，且未使用过 PD - 1/L1 抑制剂。患者接受卡博替尼 40mg 每日空腹口服，帕博利珠单抗 200mg 每 3 周静脉注射一次的联合治疗，直至疾病进展、出现不可耐受的毒性或完成 2 年治疗。
研究的主要终点是研究者评估的客观缓解率（ORR），次要终点包括 6 个月无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）以及联合治疗的毒性评估。研究共纳入 36 例 mUC 患者，其中 35 例可评估疗效。结果显示，疾病控制率为 71%，ORR 为 46%（95% CI 31 - 62%），5 例患者达到完全缓解，11 例患者达到部分缓解。中位 PFS 为 8 个月（95% CI 5 - 13），中位 OS 为 17 个月（95% CI 13 - 未达到）。在安全性方面，89% 的患者出现至少一种治疗相关不良事件（TEAE），常见的 TEAE 包括腹泻（58%）、疲劳（56%）、瘙痒（39%）等，≥3 级 TEAE 发生率为 50%，主要有血栓栓塞事件（8%）、蛋白尿（6%）等。不过总体而言，毒性是可控的。
从研究结果来看，卡博替尼联合帕博利珠单抗在铂类不耐受的 mUC 患者一线治疗中展现出了令人期待的疗效，毒性也在可接受范围内。这一研究为 mUC 的治疗开辟了新的方向，在当前治疗手段有限且存在诸多问题的情况下，为医生和患者提供了新的选择。虽然该研究存在样本量有限、非随机设计等局限性，但仍然为后续研究奠定了重要基础。未来，进一步探索联合治疗的最佳方案、寻找预测疗效的生物标志物以及开展更大规模的 3 期临床试验，对于改善 mUC 患者的预后具有重要意义。
在研究方法上，主要包括患者筛选、药物治疗方案的制定以及疗效和安全性评估。患者筛选依据严格的纳入和排除标准，从多中心招募符合条件的患者。药物治疗按照既定的剂量和给药方式进行。疗效评估通过影像学检查（如 CT 或 MRI 扫描），依据实体瘤疗效评价标准（RECIST v1.1）评估肿瘤大小变化；安全性评估则通过监测和记录所有不良事件，依据不良事件通用术语标准（CTCAE v5）进行分级。
研究结果部分：
- 患者特征：36 例患者中多数为男性（78%），年龄中位数为 73 岁，多数患者为纯尿路上皮癌（78%），58% 的患者 ECOG PS 评分为 1 分，78% 的患者存在内脏转移。
- 疗效评估：35 例可评估患者中，ORR 为 46%，疾病控制率为 71%，中位缓解时间为 3 个月，中位缓解持续时间为 15 个月，6 个月 PFS 率为 57%，中位 OS 为 17 个月，且疗效不受 PD - L1 状态影响。
- 安全性评估：多数患者出现 TEAE，常见的有腹泻、疲劳等，≥3 级 TEAE 发生率为 50%，部分患者因 TEAE 导致剂量调整或停药，同时部分患者出现免疫相关不良事件。
研究结论和讨论部分，卡博替尼联合帕博利珠单抗治疗铂类不耐受的 mUC 患者，ORR 可观且安全性可控。但研究存在局限性，如单臂设计、样本量中等，可能高估临床获益。不过，鉴于目前 mUC 治疗选择有限，且新的治疗方案如 EVP 存在神经毒性等问题，进一步研究 VEGF TKIs 等药物意义重大，同时早期探索预测疗效的分子生物标志物对开发新的系统治疗也至关重要。
