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这篇综述聚焦前列腺癌（PCa）诊断，评估风险计算器（RCs）、血液及尿液生物标志物在减少不必要磁共振成像（MRI）和活检中的作用，探讨前列腺特异性膜抗原（PSMA）正电子发射断层扫描（PET）的价值，为优化诊断路径提供依据。
1. 引言
磁共振成像（MRI）融入前列腺癌（PCa）诊断流程，极大地改变了疾病诊断方式。随机试验表明，MRI 引导下的靶向活检在检测临床显著性前列腺癌（csPCa）方面优于经直肠超声引导（TRUS）活检，还能减少临床非显著性前列腺癌（cisPCa）的诊断，确立了其在 PCa 诊断标准流程中的地位。
然而，MRI 作为前列腺活检的分流工具，其广泛应用受到成本和可及性的限制。为控制医疗费用、减轻患者负担，MRI 检查前的风险分层至关重要，有助于识别低 csPCa 风险、可能无需 MRI 检查的男性。此外，MRI 检查还存在结果不明确（如前列腺影像报告和数据系统 [PI-RADS] 评分为 3）、阴性预测值（NPV）存在异质性等问题。生物标志物的应用、MRI 成像及读片质量的提升，对增强 MRI 在 PCa 诊断中的效用和准确性意义重大。
优化当前基于 MRI 的诊断流程，对减少不必要的成像和活检、降低患者伤害和整体医疗成本至关重要。虽然 PCa 风险计算器（RCs）和多种血清、尿液生物标志物在预测 csPCa 诊断方面展现出潜力，但它们预测 MRI 异常结果的能力，以及与 MRI 联合使用的益处尚不明确。新兴证据显示，这些工具的整合可能有助于指导临床实践中的管理决策。此外，前列腺特异性膜抗原（PSMA）正电子发射断层扫描（PET）作为一种潜在有价值的 PCa 检测方式，在疑似患者中具有出色的敏感性和诊断准确性，但其在既定 MRI 诊断流程中的具体作用仍有待明确。
本叙述性综述旨在评估 RCs、血清和尿液生物标志物在减少疑似 PCa 且未接受过 MRI 检查男性（MRI 检查前阶段）不必要 MRI 使用的潜在作用，以及在已有 MRI 数据情况下（MRI 检查后阶段）减少不必要活检的能力。同时，还将探讨 PSMA PET 在补充 MRI、优化活检指征方面的作用。
2. 方法
2.1. 检索策略
利用 PubMed/MEDLINE 数据库进行文献检索，以确定评估旨在减少疑似 PCa 男性 MRI 使用和不必要活检的生物标志物的相关研究。检索范围为 2014 年 1 月至 2024 年 6 月在同行评审期刊上发表的研究。选择这一时间范围是因为 PI-RADS 分类系统于 2014 年推出，且证明活检前 MRI 和靶向活检有效性的里程碑式研究以及 MRI 筛查研究均在该时间点之后发表。关键检索词包括 “前列腺”“活检”“风险计算器”“MRI”“PSA”“前列腺健康指数”“Stockholm3”“STHLM-3”“PCA3”“SelectMDx”“ExosomeDx”“减少”“避免”“PSMA PET” 等。这些检索词通过布尔运算符 “OR” 和 “AND” 组合，以确保全面覆盖相关文献。纳入的研究评估了 RCs 或基于血液、尿液的生物标志物对减少 MRI 使用、减少活检、检测 csPCa 以及 PCa 总体检测或漏诊等指标的影响。
2.2. 研究选择
根据预先设定的标准对研究进行相关性筛选，包括研究设计（回顾性、前瞻性、观察性研究、随机试验、系统评价和荟萃分析）以及与 MRI 或活检减少相关的结果。对选定的研究进行交叉引用，以识别原始检索中未涵盖的其他相关研究。最初的研究选择由三位作者（T.F.W.S.、X.W. 和 P.K.F.C.）进行，最终纳入的研究由所有共同作者审查并批准。如有分歧，通过共识解决，审查过程中确定的其他研究也会进行分析。
3. 结果
3.1. 使用 RC 和生物标志物减少不必要的 MRI 程序
MRI 融入 PCa 筛查流程与仅进行前列腺特异性抗原（PSA）筛查相比，可减少不必要的活检和过度诊断。但这种方法存在局限性，如可用性有限、成本增加以及获取 MRI 服务的延迟。因此，探究 RCs 和基于血液、尿液的生物标志物能否预测 MRI 阴性结果的可能性至关重要，这有助于减轻患者负担、缩短等待时间并降低相关成本。本部分将概述现有关于这些 RCs 和生物标志物减少不必要 MRI 程序的文献，结果总结于相关表格。
3.1.1. 风险计算器
Mannaerts 等人评估了鹿特丹前列腺癌风险计算器（RPCRC；
www.prostatecancer-riskcalculator.com，以前称为欧洲前列腺癌筛查随机研究 [ERSPC] RC）作为活检前 MRI 和前列腺活检分流测试的作用。在 200 名接受活检前 MRI 和前列腺活检的未活检男性中，使用≥20% 的任何级别 PCa 和 / 或 > 4% 的高级别和 / 或局部晚期 PCa 风险截断值，36.5%（73/200）的患者因 csPCa 风险极低而被认为无需进行 MRI 检查。在这些患者中，4 名（5%）被诊断为高级别 PCa（均为分级组 [GG] 2），10 名（14%）被诊断为低级别 PCa（GG1）。相反，另一项回顾性研究对 RPCRC 的结果不太乐观，该研究显示，在 ERSPC RC 风险较低（csPCa 风险 < 2%）的患者中省略 MRI 和活检，会导致 10.8%（8/74）的 csPCa 病例漏诊。
Alberts 等人在先前系统性活检阴性的患者中发现，使用 RPCRC（任何 PCa 风险 > 20% 和 / 或高级别和 / 或局部晚期 PCa 风险≥4% 时进行活检）可避免 122 例 MRI 扫描中的 62 例（51%），以及 8 例 GG1 PCa 诊断中的 2 例（25%），但会漏诊 31 例 GG≥2 PCa 病例中的 3 例（10%）。在另一项回顾性研究中，使用更高的截断值，即 csPCa 风险 > 10% 或任何 PCa 风险 20%，会导致省略的 MRI 扫描比例降低（15.5%），但仅漏诊 0.7% 的 csPCa 病例。Remmers 等人使用 PRECISION 队列进行验证，报告了 RPCRC 不太理想的结果。使用该 RC 作为 MRI 的分流测试，可减少 34.9%（72/206）的 MRI 程序，但代价是漏诊 15.7%（11/70）的所有 csPCa 病例。
Straat 等人进行了一项回顾性比较研究，评估了直接 MRI 路径和 RC 分层路径（RPCRC）。他们发现，RC 分层路径可减少 47.8%（451/944）的 MRI 程序，且 csPCa 的检测率与直接 MRI 路径无显著差异（43.5% 对直接 MRI 组的 45.2%，p = 0.7）。Morote 等人回顾性评估了包括两个巴塞罗那 RCs 的 RC 分层路径。基于 RC 1，对 csPCa 风险 > 8% 的患者进行 MRI 检查，基于 RC 2，对 csPCa 风险 > 7% 的患者进行活检。使用这种策略，19.8%（675/3557）的 MRI 扫描可以避免，但代价是漏诊 4.9% 的 csPCa 病例（61/1249）。
基于纳入的研究，对 RPCRC 使用≥20% 的任何级别 PCa 和 / 或 > 4% 的高级别和 / 或局部晚期 PCa 风险截断值是最常评估的策略，且通常似乎是最有效的。然而，临床医生应注意，这些研究中的患者选择存在差异。由于不同人群中的性能不同，用于 MRI 指征的阈值也应根据个体患者的特征和偏好进行调整。
3.1.2. 血液生物标志物
3.1.2.1. PSA 密度
Israel 等人分析了 613 名 PSA 水平 > 3 ng/ml 的未活检男性队列。这些男性接受了活检前 MRI 和前列腺活检，其中包括 12 芯系统活检以及对 PI-RADS 评分 3 - 5 的患者进行靶向活检。使用 0.10 ng/ml/ml 的 PSA 密度（PSAd）阈值，可避免 33.9%（208/613）的 MRI 扫描，同时仅在 4.2%（8/190）的病例中漏诊 csPCa。在另一项对 865 名无先前 PCa 患者的回顾性研究中，研究人员评估了年龄、前列腺体积、PSA 和 PSAd 作为多参数 MRI（mpMRI；PI-RADS≥4）阳性预测指标的作用。该队列分为训练集（605 名患者）和验证集（260 名患者）。0.078 ng/ml/ml 的 PSAd 截断值实现了 94% 的敏感性和 95% 的 NPV，导致 24.6%（64/260）的不必要 MRI 扫描减少，同时漏诊 2/21（9.5%）的 csPCa 病例。这两项研究均基于回顾性设计，可能存在选择偏倚。此外，特定 PSAd 阈值的使用可能并不普遍适用，因为患者群体和临床环境的差异可能会影响所提出的截断值在识别 csPCa 方面的准确性和有效性。需要进一步研究 PSAd 在优化活检前 MRI 分流策略中的作用，以在不同人群和临床环境中验证这些发现，确保更广泛的适用性和临床实用性。
3.1.2.2. 前列腺健康指数
前列腺健康指数（PHI）是一种结合了 PSA 不同分子成分（PSA、游离 PSA 和 [- 2] proPSA）的公式。PHI 在识别 csPCa 方面优于总 PSA、游离 PSA 和 [ - 2] proPSA。研究表明，在亚洲男性中使用 PHI 比在白种男性中能避免更多活检（646/1149 [56%] 对 199/503 [40%]），同时与 PSA 相比，减少了 31%（73/232）的国际泌尿病理学会（ISUP）GG1 诊断。
三项研究探索了 PHI 减少 MRI 扫描的潜力。Kim 等人进行了一项前瞻性五中心研究，包括 545 名接受基于 MRI 诊断路径的患者。他们报告说，使用≥20 和≥25 的 PHI 阈值作为 MRI 指征，检测 csPCa 的 NPV 分别为 0.85 和 0.87，仅漏诊 1.1%（3/256）和 4.2%（11/256）的 ISUP GG≥2 癌症病例。使用≥30 的 PHI 截断值将导致 mpMRI 使用减少 25%（250/1000），同时仅漏诊 7.7%（20/256）的 GG≥2 癌症病例。Agnello 等人在 204 名患者中报告说，PHI≥30 对随后 MRI 扫描中 PI-RADS≥3 病变的敏感性为 90%。在香港中国男性中进行的一项结合 PHI 和 MRI 的 PCa 筛查研究也表明，在 PSA 4 - 10 ng/ml 且 PHI<35 的男性中，88%（1340/1536）的 MRI 扫描显示 PI-RADS 1 - 2 病变。仅在 PSA 4.0 - 10.0 ng/ml 的男性中观察到额外 MRI 扫描的益处，当 PHI≥35 时，诊断一例额外的 ISUP GG≥2 PCa 病例所需的 MRI 扫描次数为 20 次，而当 PHI<35 时为 94 次。在 PSA>10.0 ng/ml 的男性中，在 PSA 和 PHI 路径中添加 MRI 并未增加 csPCa 的诊断。该多中心研究受到活检和成像程序缺乏中心质量保证以及 MRI 阴性结果活检决策不一致的限制。Agnello 等人的研究受到单中心回顾性设计和相对较小研究样本的限制。
3.1.2.3. 4Kscore 测试
4Kscore 测试是一种血液测试，通过测量四种生物标志物（总 PSA、游离 PSA、完整 PSA 和人激肽释放酶 2 [hK2]）来评估侵袭性 PCa 的风险。结合临床信息（年龄、直肠指检 [DRE] 和先前活检状态），该测试生成一个分数，有助于确定高级别 PCa 的可能性。两项独立的多机构前瞻性研究最近验证了 4Kscore 测试。第一项研究包括美国 26 个学术和社区泌尿外科实践，显示出良好的校准性，并证明其比改良的前列腺癌预防试验（PCPT）风险计算器 2.0 模型和标准治疗（对所有男性进行活检）具有更高的区分度（曲线下面积 [AUC] 0.82）和净效益。第二项研究在八个退伍军人事务医疗中心进行（队列中 56% 为非裔美国人），在决策曲线分析中显示出比基础模型（由年龄、DRE 和 PSA 组成）更好的区分度（AUC 0.81 对 0.74，p < 0.01）和更高的临床实用性。在两项研究中，4Kscore 测试均显示出良好的校准性和区分度（AUC>0.80），同时显著减少了活检数量。当合并两项试验的数据时，使用 7.5% 的 4Kscore 活检阈值可使接受活检的男性数量减少三分之一，且不会漏诊 GG≥4 癌症病例，仅漏诊 8.6% 的 GG2 或 GG3 肿瘤。
聚焦于 4Kscore 减少不必要 MRI 程序的潜力，一项包括 266 名接受 MRI、4Kscore 测试和前列腺活检的患者的研究发现，使用 7.5 的 4Kscore 阈值可节省 34.2%（91/266）的 MRI 扫描，同时仅漏诊 2.7%（2/74）的 csPCa 病例。该研究受到回顾性设计和有限样本量的限制。在将 4Kscore 整合到临床实践之前，需要进行前瞻性验证，以确定其作为活检前 MRI 分流测试的有效性。
3.1.2.4. Stockholm 3 模型
Stockholm 3（STHLM3）模型结合了血浆蛋白生物标志物（PSA、游离 PSA、完整 PSA、hK2、MSMB 和 MIC1）、遗传多态性（232 个单核苷酸多态性）和临床变量（年龄、家族史、先前前列腺活检和前列腺检查）。该模型已被证明可以减少不必要的活检，同时不影响诊断 Gleason 评分至少为 7 的 PCa 的能力。
当用作 MRI 的分流测试时，使用 0.15 的阈值，STHLM3 模型在检测临床显著性癌症方面具有相同的敏感性，并导致 MRI 程序减少 35.6%（545 对 846），前列腺活检程序减少 7.9%（311 对 338），与 PSA 水平≥3 ng/ml 相比。PRIMA 试验证实，与 PSA≥3 ng/ml 相比，0.15 的 STHLM3 阈值最合适（优于 0.11 的阈值）。使用 0.15 的 STHLM3 阈值，与 PSA 筛查组相比，MRI 扫描减少了 26.3%，同时保持了 ISUP GG2、ISUP GG1 和靶向活检的相似检测率。使用该策略，26% 的 MRI 扫描可以减少。相反，虽然使用 0.11 的 STHLM3 阈值会增加 csPCa 的诊断，但也会导致 cisPCa 诊断增加 35.1%（37 对 50），MRI 扫描增加 13.8%（320 对 364）。由于 0.15 阈值的有利结果是在 PRIMA 试验进行过程中出现的，只能通过事后分析进行确认。因此，需要在外部人群中进一步验证 0.15 阈值的 STHLM3 模型。
3.1.3. 尿液生物标志物
3.1.3.1. 前列腺癌抗原 3
前列腺癌抗原 3（PCA3）测试测量直肠指检（DRE）后尿液中 PCA3 的 mRNA 与 PSA 的比率。使用 35 的截断值，对任何级别的 PCa，敏感性和特异性分别为 64% 和 76%，而对于 PCA3 截断值 20，敏感性和特异性分别为 84% 和 55%。在一项回顾性研究中，评估了 591 名患者的队列，其中 163 名接受了 mpMRI 和 PCA3 测试，MRI 上有 PCa 可疑区域的患者的 PCA3 评分显著更高（52 对 21）。然而，使用 35 的 PCA3 阈值不是 MRI 的合适分流测试，因为在 PCA3<35 的低风险患者中，MRI 上发现可疑病变的比例为 28/41（68%），其中 82%（23/28）的患者在活检时患有 PCa。Leyten 等人的研究受到回顾性设计和选择性纳入接受 MRI 患者的限制，可能限制了其普遍性。
3.1.3.2. SelectMDx
SelectMDx 评分是 DRE 后尿液沉渣中 mRNA HOXC6 和 DLX1 的表达水平与临床风险因素（年龄、DRE、PSA、PSAd、家族史和先前阴性前列腺活检）的组合。使用基于 HOXC6 和 DL1 的生物标志物模型，截断值为 27.
