上调线粒体未折叠蛋白反应（UPRmt）：缓解骨癌痛的新希望

骨癌痛（BCP）治疗面临困境，现有镇痛疗法疗效有限且副作用多。研究人员探索线粒体未折叠蛋白反应（UPRmt）与 BCP 关系。发现增强 UPRmt可缓解 BCP，恢复线粒体功能。这为 BCP 治疗提供新靶点。

　　

在医学领域，骨癌痛（BCP）一直是个棘手的难题。它就像一个顽固的 “敌人”，给众多癌症患者带来了巨大的痛苦。骨癌痛主要表现为背景疼痛、运动相关疼痛以及静息时的自发疼痛，大约 75% 的晚期癌症患者都会遭受骨痛的折磨。目前，世界卫生组织（WHO）标准的阶梯式镇痛药物是治疗骨恶性肿瘤所致严重疼痛的主要手段，然而这种疗法效果有限，还伴随着不可避免的副作用。所以，进一步探索骨癌痛背后的发病机制，寻找新的治疗靶点迫在眉睫。

线粒体，作为细胞的 “能量工厂”，在细胞活动中扮演着至关重要的角色，参与细胞生物分子合成、钙调节以及信号转导等重要过程。线粒体功能一旦出现异常，不仅会影响能量供应，导致 ATP 生成减少，还可能引发一系列连锁反应，如钙离子稳态失调、线粒体膜电位（MMP）去极化以及活性氧（ROS）异常积累等，这些都与多种疾病的发生发展密切相关，在疼痛的产生过程中也起到了关键作用。此前的研究发现，调节线粒体功能能够减轻慢性神经性疼痛，这让人们看到了通过改善线粒体功能来治疗疼痛的希望。

线粒体未折叠蛋白反应（UPR^mt）是一种细胞核与线粒体之间的信号通讯机制。当线粒体受到压力或出现功能障碍，比如受伤或者错误折叠的蛋白质聚集时，UPR^mt就会被激活。它能够通过调节核基因表达和蛋白质合成，维持线粒体蛋白质和功能的稳态，其中热休克蛋白 60（Hsp60）、ATP 依赖的 Clp 蛋白酶水解亚基（ClpP）、Lon 肽酶 1（LonP1）以及激活转录因子 5（Atf5）等在这个过程中发挥着重要作用。在正常状态下，Atf5 定位在线粒体中，而当线粒体遭遇压力时，Atf5 会积累并转移到细胞核，调控参与线粒体修复的相关基因表达。

为了解决骨癌痛治疗难题，探索 UPR^mt与骨癌痛之间的联系，有研究人员开展了一项深入研究。该研究成果发表在《Experimental Cell Research》上，为骨癌痛的治疗带来了新的曙光。

研究人员主要采用了以下关键技术方法：首先构建了骨癌痛小鼠模型，以此来模拟骨癌痛的发病过程；然后通过检测 mRNA 和蛋白质水平，来观察相关指标的变化；同时运用基因敲低技术，探究特定基因在整个过程中的作用。

研究结果主要如下：

• 骨癌痛小鼠线粒体变化：研究人员发现，在骨癌痛小鼠（BCP 组）中，脊髓线粒体的超微结构遭到破坏，ATP 水平下降，线粒体膜电位（MMP）降低。这表明骨癌痛的发生与线粒体功能障碍密切相关。
• UPR^mt相关蛋白表达变化：与此同时，UPR^mt标记蛋白（Atf5、Hsp60、LonP1 和 ClpP）的 mRNA 和蛋白质水平均上调，其中 Atf5 作为 UPR^mt的关键转录因子，在脊髓背角神经元中的表达显著增强。这说明在骨癌痛发生时，UPR^mt被激活，机体试图通过这一机制来应对线粒体功能障碍。
• 增强 UPR^mt对骨癌痛的影响：通过烟酰胺核糖（NR）介导的药理学方法增强 UPR^mt后，骨癌痛诱导的伤害性超敏反应得到显著缓解，具体表现为机械性撤腿阈值升高，自发缩腿行为减少。并且，线粒体功能也得到了恢复，MMP 恢复正常，ATP 水平也趋于正常化。这充分证明了增强 UPR^mt能够有效缓解骨癌痛，改善线粒体功能。
• Atf5 基因敲低实验结果：研究人员进一步通过基因敲低激活转录因子 5（Atf5），发现 NR 诱导的 UPR^mt激活被阻断，同时对鱼藤酮介导的线粒体功能障碍的保护作用也消失了。这表明 Atf5 在 UPR^mt激活以及对线粒体功能保护方面发挥着不可或缺的作用。

综合上述研究结果，研究人员得出结论：增强 UPR^mt可以有效改善线粒体功能障碍，减轻与骨癌痛相关的伤害感受。这一研究成果意义重大，为临床疼痛管理提供了一个全新的治疗靶点，为饱受骨癌痛折磨的患者带来了新的希望。未来，基于这一发现，有望开发出更加有效的骨癌痛治疗方法，帮助患者减轻痛苦，提高生活质量。同时，该研究也为其他与线粒体功能障碍相关疾病的研究提供了新的思路和方向，推动了生命科学和健康医学领域的进一步发展。