阿尔茨海默病中caspase-8通过激活caspase-3/GSDME依赖性细胞焦亡加剧神经炎症的机制研究

本研究针对阿尔茨海默病（AD）中神经炎症调控机制不明的问题，揭示了caspase-8通过激活caspase-3介导Gasdermin E（GSDME）依赖性细胞焦亡的关键通路。研究人员通过生物信息学分析结合细胞实验，首次证实caspase-8在AD中显著上调，其敲除可抑制caspase-3/GSDME通路及IL-1β/IL-18释放，为AD治疗提供了新靶点。

　　

阿尔茨海默病（AD）作为全球最常见的神经退行性疾病，其病理机制复杂且缺乏有效治疗手段。近年来，神经炎症与细胞程序性死亡（如细胞焦亡）的关联成为研究热点，但其中关键分子调控网络仍不明确。尤其令人困惑的是，半胱天冬酶家族成员caspase-8在AD中的表达模式及其与细胞焦亡的关系尚未系统阐明。细胞焦亡是一种依赖Gasdermin蛋白家族（如GSDME）的炎性细胞死亡方式，其过度激活可能导致神经元的不可逆损伤。

为解决这一科学问题，中国研究人员通过整合多组学数据和细胞实验，首次揭示了caspase-8/caspase-3/GSDME轴在AD中的核心作用。研究团队从GEO数据库获取AD患者脑组织转录组数据（GSE48350和GSE118553），利用GEO2R筛选差异基因，并通过人类蛋白质图谱（HPA）数据库验证表达模式。在细胞模型中，采用RT-qPCR和Western blot检测靶蛋白表达，结合基因敲除技术明确caspase-8对caspase-3激活及GSDME剪切的影响。

数据采集
研究基于GPL570和GPL10558平台获取AD患者与健康对照的脑组织转录组数据，通过GeneCards筛选出细胞焦亡相关基因集。

AD差异基因鉴定
生物信息学分析显示AD组与对照组存在显著基因表达差异，PCA分析证实两组样本可明确区分，其中caspase-8（CASP8）表达显著上调。

讨论
研究发现caspase-8通过激活caspase-3促进GSDME剪切，触发细胞焦亡并释放IL-1β/IL-18等促炎因子。该机制解释了AD中神经炎症持续放大的分子基础，且caspase-8敲除可显著减轻病理表型。

结论
该研究系统阐明了caspase-8在AD中通过caspase-3/GSDME通路驱动细胞焦亡的级联反应：caspase-8上调→caspase-3激活→GSDME剪切→细胞膜穿孔→炎性因子释放→神经元死亡。这一发现不仅填补了AD炎症调控机制的理论空白，更为开发靶向caspase-8的神经保护策略提供了实验依据。由于caspase-8处于调控网络上游，其抑制剂可能具有更广泛的神经保护作用，这对开发AD联合治疗方案具有重要指导价值。