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为探究星形胶质细胞来源的乳铁蛋白（Lf）在脊髓完整性中的作用，研究人员利用星形胶质细胞特异性 Lf 基因敲除（cKO）小鼠开展研究。结果发现 cKO 小鼠运动协调和痛觉反应异常，脊髓神经元受损，胆固醇代谢改变。该研究为脊髓疾病发病机制及治疗提供新方向。
在神经系统的微观世界里，星形胶质细胞一直默默扮演着极为重要的角色。它如同中枢神经系统（CNS）的 “管家”，对维持 CNS 的内环境稳定起着关键作用。其中，星形胶质细胞分泌的乳铁蛋白（Lf），近年来逐渐进入科研人员的视野，研究发现它在神经发育和神经退行性病变过程中都有着不可忽视的影响。然而，在脊髓这个特定的区域，Lf 到底发挥着怎样的作用，一直是个未解之谜。许多与脊髓相关的疾病，如脊髓损伤、脊髓空洞症等，严重影响患者的生活质量，甚至危及生命。目前，对于这些疾病的发病机制尚未完全明确，治疗手段也十分有限。因此，深入研究星形胶质细胞中 Lf 在脊髓中的功能，对揭示脊髓疾病的发病机制和寻找新的治疗靶点具有重要意义。
为了解开这个谜团，东北大学的研究人员展开了一项深入的研究。他们利用基因工程技术，构建了星形胶质细胞特异性 Lf 基因敲除（cKO）小鼠模型，并与正常对照组（Ctrl）小鼠进行对比研究。研究成果发表在《Experimental Cell Research》上，为脊髓疾病的研究开辟了新的方向。
研究人员在实验过程中运用了多种关键技术方法。首先，通过基因编辑技术，将 LfFlox/Flox小鼠与 GFAP-Cre 小鼠杂交，成功获得了 cKO 小鼠。然后，利用蛋白质免疫印迹（Western blotting）技术检测小鼠脊髓中 Lf 的表达水平，通过实时荧光定量聚合酶链式反应（qRT-PCR）分析 Lf mRNA 的含量变化，还用荧光染色技术观察脊髓组织的形态学变化。此外，行为学实验也是重要的研究手段，如平衡木实验、爬杆实验用于评估小鼠的运动协调能力，热板实验检测小鼠的痛觉反应。
在行为学分析方面，研究人员对 1 月龄雄性 cKO 小鼠进行了一系列测试。平衡木实验中，cKO 小鼠的平衡木得分显著增加，这意味着它们在平衡木上行走时更容易掉落，运动协调能力明显不如 Ctrl 小鼠。爬杆实验里，cKO 小鼠爬上杆子的时间（爬杆潜伏期）延长，进一步证实了其运动协调功能受损。在热板实验中，cKO 小鼠的热缩足潜伏期显著增加，表明它们对热刺激的痛觉反应出现延迟。由此可见，星形胶质细胞中 Lf 的缺失会导致小鼠运动协调和痛觉反应出现异常。
从形态学评估结果来看，cKO 小鼠的脊髓神经元出现了特异性病变。其中，运动神经元出现萎缩，尼氏体染色减少，这表明运动神经元的结构和功能受到了损害。脊髓神经节细胞数量减少，还出现了空泡样变性。蛋白质表达分析结果显示，神经元标记物（NeuN）、突触成分（SNAP25、PSD95）、轴突和髓鞘相关蛋白（NF-L、MBP）以及神经递质转运体（AChE）的表达均下降，而胶质细胞数量未受影响。这一系列结果表明，星形胶质细胞中 Lf 的缺失对脊髓神经元的结构和功能造成了严重破坏。
在机制研究方面，研究人员发现 cKO 小鼠脊髓中的胆固醇含量显著降低。进一步研究发现，胆固醇生物合成和转运调节因子（Srebp2、HMGCR、ApoE、ABCA1）的表达下调，同时 AMP 激活蛋白激酶（AMPK）被激活。这说明星形胶质细胞中 Lf 的缺失，通过影响胆固醇代谢相关调节因子的表达，导致脊髓胆固醇含量下降，进而影响了脊髓神经元的结构和功能。
综合上述研究结果，研究人员得出结论：星形胶质细胞中的 Lf 是胆固醇代谢的关键调节因子，对于维持脊髓神经元的结构和功能完整性至关重要。该研究发现的 Lf - 胆固醇调节轴，为深入理解脊髓疾病的发病机制提供了新的视角。这不仅有助于科研人员进一步探究脊髓疾病的发生发展过程，也为开发针对神经退行性疾病的新治疗方法提供了潜在的治疗靶点。未来，有望基于这一研究成果，开发出能够调节 Lf 表达或胆固醇代谢的药物，为脊髓疾病患者带来新的希望。
