综述：黑色素瘤细胞与CAFs的动态相互作用：对耐药性、免疫逃逸的启示及潜在治疗策略

这篇综述深入剖析了黑色素瘤（melanoma）与癌症相关成纤维细胞（CAFs）在肿瘤微环境（TME）中的复杂互作，揭示了CAFs通过分泌TGF-β、IL-6等因子促进ECM重塑、血管生成（angiogenesis）及免疫抑制，并探讨了靶向CAFs（如抑制FAP+亚群或CRABP2通路）以克服BRAF抑制剂（BRAFi）耐药和增强免疫治疗（如PD-1抑制剂）疗效的前景。

　　

基础定义与分类

癌症相关成纤维细胞（CAFs）是肿瘤微环境（TME）中的关键组分，其形态细长且缺乏上皮、内皮或白细胞标志物表达，与经历上皮-间质转化（EMT）的癌细胞截然不同。CAFs具有高度异质性，可通过分泌细胞因子和重塑ECM促进黑色素瘤进展。

外泌体介导的成纤维细胞重编程

黑色素瘤细胞通过外泌体（exosome）传递miR-155-5p等非编码RNA，将正常成纤维细胞转化为促血管生成的CAFs。这些携带CD9和CD63的外泌体不仅调控基因表达，还与患者五年无病生存率显著相关，其机制可能与免疫调节相关。

BRAF抑制剂增强CAFs介导的耐药性

约50%黑色素瘤存在BRAF^V600E突变，导致MAPK/ERK通路过度激活。BRAFi虽能抑制肿瘤增殖，但会通过β-catenin信号激活CAFs，进而诱导耐药。这一发现揭示了靶向CAFs联合BRAFi的治疗潜力。

MMPs与肿瘤侵袭

CAFs高表达的MMP2、MMP9和MMP14通过降解胶原蛋白和纤连蛋白（fibronectin）促进肿瘤转移，尤其在BRAF突变患者中与不良预后相关。MMP2的过度表达已成为预测生存率的独立指标。

CRABP2与免疫治疗抵抗

CAFs中的CRABP2通过调控视黄酸（RA）信号通路，削弱PD-1抑制剂疗效。其双重作用（促瘤或抑瘤）提示需精准靶向特定CAFs亚群以避免治疗矛盾。

PEDF的抑瘤作用缺失

色素上皮衍生因子（PEDF）本可抑制血管生成和炎症，但在CAFs中表达缺失，加速了黑色素瘤的免疫逃逸和ECM重塑。恢复PEDF表达或成新策略。

靶向CAFs的治疗前景

选择性清除免疫抑制性FAP⁺ CAFs（如通过A_2B腺苷受体抑制剂PSB1115）可诱导肿瘤凋亡，但需避免误伤免疫刺激型CAFs。单细胞测序技术将助力解析CAFs亚群异质性，为精准治疗铺路。

结论与展望

CAFs的复杂性和治疗矛盾凸显当前认知缺口。未来需结合单细胞组学和功能实验，开发亚群特异性靶向方案，以突破黑色素瘤治疗的瓶颈。