《Experimental Cell Research》：Long noncoding RNA ZRANB2-AS2 promotes endothelial cell dysfunction by inhibiting phosphorylation of acetyl-CoA carboxylase 1 in diabetes
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为探究 lncRNA 与高糖下脂质代谢及血管内皮细胞功能的关系，研究人员开展 lncRNA ZRANB2-AS2 相关研究。结果发现其可抑制 ACC1 磷酸化，影响细胞代谢和功能。这为糖尿病血管病变机制研究提供新视角，助力寻找潜在治疗靶点。
在生命的微观世界里，代谢的 “天平” 一旦失衡，疾病便可能悄然降临。葡萄糖和脂质代谢紊乱，如同隐藏在人体健康背后的 “杀手”，长期异常的血糖和血脂水平，不仅会对全身器官造成损害，还会引发微血管和大血管的病变，严重威胁着人类的健康和生命。在糖尿病的众多影响因素中，长链非编码 RNA（lncRNA）逐渐走进了科研人员的视野。它虽然不编码蛋白质，却在细胞的增殖、分化、凋亡等众多生命过程中发挥着重要作用。然而，在高血糖环境下，lncRNA 与脂质代谢异常之间的关系却知之甚少。乙酰辅酶 A 羧化酶 1（ACC1）作为脂肪酸合成和甘油三酯循环的关键酶，在多种疾病中都备受关注，可它在高糖环境下对血管内皮细胞有何影响，依旧是个未解之谜。为了揭开这些谜团，浙江大学生医学院附属第一医院的研究人员踏上了探索之旅，他们的研究成果发表在《Experimental Cell Research》杂志上，为糖尿病相关血管病变的研究带来了新的曙光。
研究人员为了深入了解 lncRNA 在糖尿病相关血管病变中的作用机制，采用了多种关键技术方法。首先，运用 lncRNA 测序技术，在高糖和正常培养的人脐静脉内皮细胞（HUVECs）之间进行分析，筛选出差异表达的 lncRNA。之后，通过荧光原位杂交（FISH）技术，确定了关键 lncRNA ZRANB2-AS2 在细胞中的定位情况。此外，还利用 RNA 下拉（RNA pull-down）和 RNA 免疫沉淀（RIP）实验，来明确 lncRNA ZRANB2-AS2 与 ACC1 之间的结合特异性 。
高葡萄糖环境增加 HUVECs 细胞质中 lncZRANB2-AS2 的表达
研究人员构建了正常葡萄糖（NG）组和高葡萄糖（HG）组的 HUVECs 培养体系，经 lncRNA 测序分析发现，两组间 lncZRANB2-AS2 的表达存在显著差异。FISH 实验进一步表明，lncZRANB2-AS2 在细胞质中明显积累。PCR 检测结果也验证了这一变化，说明高糖环境能够促使 lncZRANB2-AS2 在 HUVECs 细胞质中的表达上调。
lncRNA ZRANB2-AS2 对细胞功能的影响
通过一系列体外实验，研究人员发现 lncRNA ZRANB2-AS2 能够促进内皮细胞凋亡，同时抑制细胞的增殖、迁移和血管生成能力。这表明 lncRNA ZRANB2-AS2 在调节血管内皮细胞功能方面起着重要作用，它的异常表达可能会导致血管内皮细胞功能障碍，进而影响血管的正常生理功能。
lncRNA ZRANB2-AS2 与 ACC1 的相互作用
利用 RNA pull-down 和 RIP 实验，研究人员确定了 lncRNA ZRANB2-AS2 与 ACC1 之间具有结合特异性。这意味着 lncRNA ZRANB2-AS2 可能通过与 ACC1 相互作用，影响其功能。为了进一步验证这一假设，研究人员添加了 ACC1 特异性抑制剂 CMS-121 进行挽救实验。结果发现，CMS-121 能够逆转 lncRNA ZRANB2-AS2 对 ACC1 磷酸化的抑制作用，降低细胞内游离脂肪酸和甘油三酯的水平。这表明 lncRNA ZRANB2-AS2 确实可以通过调节 ACC1 的磷酸化，来影响细胞内的脂质代谢过程。
lncRNA ZRANB2-AS2 在体内的作用
研究人员建立了糖尿病小鼠模型，进行体内实验。结果显示，lncRNA ZRANB2-AS2 在体内同样能够抑制细胞增殖、迁移和血管生成，加速内皮细胞凋亡。这进一步证实了 lncRNA ZRANB2-AS2 在糖尿病相关血管病变中的重要作用，它不仅在体外细胞实验中影响细胞功能，在体内环境下也发挥着关键作用。
研究结论表明，lncZRANB2-AS2 在高糖环境下，通过抑制 ACC1 的磷酸化，促进了脂肪酸和甘油三酯的循环，进而抑制了细胞的增殖和迁移，加速了细胞凋亡。这一发现揭示了糖尿病血管内皮细胞功能障碍的新机制，为糖尿病相关血管病变的治疗提供了潜在的新靶点。从讨论部分可知，甘油三酯和游离脂肪酸水平的升高与心血管疾病风险和死亡率密切相关，而 lncZRANB2-AS2 恰好通过影响这些脂质代谢相关指标，参与了血管病变的发生发展过程。这项研究的重要意义在于，它为深入理解糖尿病血管并发症的发病机制提供了新的理论依据，有助于开发更具针对性的治疗策略，为糖尿病患者带来新的希望，在糖尿病及相关血管疾病的防治领域具有重要的价值 。
