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本文聚焦 T 细胞急性淋巴细胞白血病（T-ALL），详细阐述了其两种亚型早期 T 细胞前体急性淋巴细胞白血病（ETP-ALL）和非 ETP-ALL 的特征。深入探讨了 Notch1 信号通路在 T-ALL 中的作用，分析了靶向该通路的治疗现状，为 T-ALL 研究和治疗提供了重要参考。
引言
T 细胞急性淋巴细胞白血病（T-ALL）是一种未成熟的淋巴样肿瘤，恶性造血细胞会弥漫性浸润骨髓，这些细胞还会表达未成熟 T 细胞标记。部分儿童（约 20 - 30%）和成人（40%）T-ALL 患者在初始治疗后会复发，5 年总生存率（OS）低于 20% 。
T-ALL 的发生与多种细胞遗传学和分子异常有关，这些异常会干扰正常胸腺细胞的发育。根据恶性胸腺细胞的停滞阶段，T-ALL 患者可分为不同亚型。其中，早期 T 细胞前体急性淋巴细胞白血病（ETP ALL）在 T 细胞分化的最早阶段（CD4-CD8-细胞）出现阻滞。与其他 T-ALL 亚型（即非 ETP ALL）相比，ETP ALL 具有独特的免疫表型和基因组特征，这使其成为世界卫生组织（WHO）分类中一个独特的类型。
非 ETP ALL 可检测到未成熟 T 细胞表面标记，如 TdT、CD1a、CD2、CD3、CD4、CD5、CD7 和 CD8 。而 ETP ALL 的原始细胞表达 CD7，但缺乏 CD1a 和 CD8，CD5 表达较弱，且至少有一种髓系 / 干细胞标记（如 CD34、CD117、HLADR、CD13、CD33、CD11b 或 CD65）呈阳性。在遗传学方面，NOTCH1 激活突变和 FBXW7（F-box 和 WD 重复结构域包含 7）失活突变是典型的 T-ALL 相关突变，多见于非 ETP ALL；髓系相关基因突变（如 FLT3、NRAS/KRAS、DNMT3A、IDH1 和 IDH2）在 ETP ALL 中高频出现 。ETP ALL 在儿童和成人 T-ALL 病例中分别占 10% 和 45%，因其更易出现缓解失败或血液学复发，被认为是高风险亚型。
Notch 信号在 T 细胞发育中的作用
Notch 信号通路是一个古老且在进化上高度保守的通路，它对细胞命运的决定起着关键作用。哺乳动物体内存在四种 Notch 受体（Notch 1 - 4）和五种配体（Jagged 1、Jagged 2、Delta 样配体 1（DLL1）、DLL3 和 DLL4）。Notch 受体和配体都是跨膜蛋白，位于细胞表面。当受体与配体相互结合时，Notch 信号通路便会启动，进而在细胞间通讯中发挥重要作用。
Notch 信号在非 ETP ALL 中的作用
T-ALL 还可根据 T 细胞的发育阶段分为 4 种亚型，即前 T-ALL、前体 T-ALL、皮质（胸腺）T-ALL 和成熟 T-ALL 。前 T-ALL 病例仅表达胞质 CD3（cyCD3）和 CD7，皮质 T-ALL 的 CD1a 呈阳性，成熟 T-ALL 则表达 CD4 和 / 或 CD8，通常还表达表面 CD3（sCD3）。ETP-ALL 属于前 T / 前体 T-ALL 中的一种，其 CD5 表达较弱，且至少表达一种髓系和 / 或干细胞标记。大量研究致力于揭示 Notch 信号在非 ETP ALL 中的作用机制，但对于 ETP ALL，Notch1 信号的影响尚不明确。
T-ALL 中靶向 Notch1 信号的治疗
由于 T-ALL 中频繁出现 NOTCH1 功能获得性突变，这为 γ- 分泌酶抑制剂（GSIs）的临床试验提供了理论依据。GSIs 能够阻止活性 Notch 细胞内结构域（NICD）的生成。多种 GSIs 已在临床前阶段进行研究或进入临床试验阶段。这些药物确实展现出一定的抗肿瘤活性，曾有一名难治性复发 T-ALL 患者在接受 GSI 治疗 3 个月后达到完全缓解（CR） 。然而，GSIs 的抗白血病细胞毒性有限，且仅在非 ETP ALL 中效果较为理想，对于 ETP ALL，还需进一步研究更合适的靶向药物。
结论与展望
在过去几十年里，人们对 Notch1 信号和 T-ALL 的认识取得了巨大进展，但仍存在诸多知识空白。目前，大部分研究集中在 Notch1 信号与非 ETP ALL 的关系上，其作用机制已较为清晰。然而，ETP ALL 的发病机制尚不明晰。ETP ALL 比非 ETP ALL 更具耐药性，被视为更高风险的亚型，这可能是因为 ETP ALL 原始细胞具有更强的谱系可塑性。未来，需要更多研究聚焦于 ETP ALL，探索更有效的靶向治疗方法，以改善 T-ALL 患者的预后。
