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这篇综述聚焦肠 - 肺轴（gut-lung axis）与哮喘发病机制的关联。探讨了不同饮食模式对肠道微生物群的影响，以及肠道微生物代谢产物（如短链脂肪酸等）在其中的作用，为哮喘治疗和管理提供了新视角和潜在策略。
1. 引言
肠 - 肺轴是肺部与胃肠道之间的双向信号传导机制，在维持体内平衡和介导肺部疾病发病机制中起关键作用，肠道微生物在这一过程中意义重大。比如，Akkermansia 对哮喘有保护作用，其丰度与哮喘严重程度呈负相关 。肠道微生物产生的代谢产物，像短链脂肪酸（SCFAs）和胆汁酸等，也参与调节肺部免疫平衡。
研究发现，不同饮食习惯会影响哮喘病情。不同饮食成分对肠道微生物群影响显著，饮食模式也与哮喘发病机制密切相关，如孕期母亲高纤维饮食可能降低后代患哮喘风险。本综述旨在阐明不同饮食习惯对肠道微生物群组成的调节作用，及其通过肠 - 肺轴对哮喘发病机制的下游影响，同时探讨饮食调整和微生物群靶向疗法在哮喘治疗中的潜力。
2. 饮食模式与肠道微生物群的相关性
2.1 营养物质对肠道微生物群组成的影响
人类饮食中的各类营养物质，会显著影响肠道微生物群的组成和代谢活动。
- 脂肪：饱和脂肪酸和反式脂肪酸对肠道微生物群组成有负面影响，高脂肪饮食会降低微生物多样性，促进肠道内促炎细菌生长，增加脂多糖（LPS）产生菌的丰度，减少 SCFAs 产生菌的数量，进而引发肠道炎症，影响全身免疫反应和代谢健康。而富含 n-3 多不饱和脂肪酸（如鱼油）的饮食，则可调节肠道微生物群，抑制肠道炎症，发挥抗炎作用。
- 蛋白质：不同蛋白质对肠道微生物群的影响各异。富含蛋白质的植物，像大豆、藜麦和豆类植物，能增加有益细菌的丰度。但大量摄入动物肉，尤其是红肉和加工肉，会增加有害肠道细菌的数量和促炎代谢产物的水平，因为动物蛋白中的某些氨基酸经肠道微生物代谢会产生有害物质，损害肠道黏膜，促进炎症反应。
- 碳水化合物：过量摄入单糖和双糖，会增加与代谢综合征、肥胖和糖尿病相关的肠道微生物的丰度，降低微生物多样性和 SCFAs 产生菌的数量，还会增加肠道通透性和促炎介质水平。而膳食纤维作为特殊的多糖，虽人体无法消化，但却是肠道微生物的重要食物来源。产 SCFAs 的细菌可发酵膳食纤维产生丁酸、丙酸和乙酸等 SCFAs，这些 SCFAs 能调节肠道健康和免疫反应，增强肠道屏障功能，减轻炎症，有益整体健康。富含纤维的食物可促进有益细菌生长，增加微生物多样性，维持肠道微生物群健康。
2.2 不同饮食模式对肠道微生物群的总体影响
不同饮食模式中营养成分比例不同，对肠道微生物群影响也不同。
- 地中海饮食：流行于地中海沿岸国家，以摄入水果、蔬菜、谷物、坚果、橄榄油，适量食用鱼和乳制品，少量摄入红肉为特点。该饮食模式可显著增加肠道微生物群多样性，尤其是有益细菌的丰度，还能增加肠道内 SCFAs 水平，下调炎症代谢产物水平，降低慢性炎症和代谢疾病风险。
- 西方饮食：典型特征是高糖、高脂肪、低纤维，常包含大量加工食品。这种饮食会导致肠道微生物群失调，增加促炎细菌比例，与肥胖、2 型糖尿病和心血管疾病等多种慢性疾病的发生密切相关。低纤维摄入会减少有益 SCFAs 的产生，加剧肠道炎症，增加肠道通透性，可能提高哮喘等免疫相关疾病的发病率。
- 素食或植物性饮食：富含纤维和植物蛋白，能显著促进多种有益菌群生长，包括产 SCFAs 的菌群，还可能增加肠道微生物群的 α 多样性，对肠道健康和整体免疫功能有保护作用。此外，植物性食物中的植物源外泌体样纳米颗粒（PDEN）可调节肠道微生物群，影响 SCFAs 等代谢产物的产生，还能直接调节肺部炎症过程，有望成为治疗哮喘的候选药物。
- 高纤维饮食：可增加 SCFAs 的产生，维持肠道和肺部健康。研究表明，高纤维饮食能降低哮喘严重程度，减轻气道炎症，孕期母亲高纤维饮食还可通过肠 - 肺轴调节后代与 SCFAs 相关的免疫细胞，减轻后代哮喘的炎症反应和症状。
2.3 微生物代谢产物与哮喘的相关性
饮食成分通过影响肠道微生物群组成，产生如 SCFAs、酚类化合物和胆汁酸等代谢产物，进而调节宿主健康。
- SCFAs：是肠道微生物发酵膳食纤维产生的代谢产物，主要在结肠产生，包括乙酸、丙酸、丁酸等。SCFAs 不仅为肠道上皮细胞提供能量，维持肠道健康，还能进入血液，对肝脏、肺和大脑等远处器官发挥调节作用。它可调节 T 细胞分化，促进调节性 T 细胞（Tregs）生成，减少促炎细胞因子释放，发挥抗炎作用。但肠道微生物群失调会减少 SCFAs 产生菌数量，导致免疫失调，气道炎症增加。SCFAs 水平降低会削弱 Tregs 介导的免疫抑制作用，使促炎的辅助性 T 细胞 2（Th2）和辅助性 T 细胞 17（Th17）细胞过度活化，加重哮喘症状。此外，SCFAs 还能维持肠道上皮屏障完整性，直接影响肺部免疫反应，通过肠 - 肺轴减轻支气管炎症，对哮喘起保护作用。
- 胆汁酸：是胆固醇代谢的可溶性产物，分为初级胆汁酸和次级胆汁酸，在脂肪消化吸收、肠道微生物群和免疫反应调节中起重要作用。次级胆汁酸可与法尼醇 X 受体（FXR）和 G 蛋白偶联受体结合，调节肝脏、肠道和免疫系统的代谢和炎症反应。激活这些受体可抑制促炎细胞因子产生，减轻炎症，对哮喘等炎症性疾病有潜在保护作用，如激活 FXR 可抑制哮喘发病关键的 Th2 细胞因子（如 IL-4 和 IL-13）的产生。
- 色氨酸代谢物：色氨酸经肠道微生物代谢可产生吲哚及其衍生物和血清素（5 - 羟色胺，5-HT）等生物活性物质。吲哚及其衍生物可激活芳香烃受体（AhR），影响肠道黏膜免疫反应，增强肠道屏障功能，发挥抗炎作用，调节免疫系统，抑制肺部过度免疫反应，对哮喘中过敏性炎症的调节尤为重要。血清素可调节肠道运动，影响情绪和认知功能，还参与免疫反应，如促进肥大细胞脱颗粒。肠道微生物群失调会影响血清素水平，与哮喘恶化密切相关。
- 多酚代谢物：多酚是植物性食物中的天然化合物，经肠道微生物代谢可产生具有抗氧化、抗炎和免疫调节作用的生物活性化合物。这些代谢物能减少促炎细胞因子（如 TNF-α、IL-6 和 IL-1β）的产生，增强抗炎细胞因子（如 IL-10）的生成，维持免疫稳态，对慢性炎症、代谢疾病和免疫系统疾病有保护作用。例如，鞣花酸的代谢产物尿石素 A 具有抗炎和抗氧化作用，能维持肠道屏障功能，减轻全身炎症。
2.4 饮食干预对肠道微生物群可塑性和哮喘进展的影响
饮食会影响肠道微生物群的可塑性，肠道微生物群对饮食变化反应迅速，短期的高纤维或高脂肪饮食可在几天内显著改变其组成。因此，饮食干预是恢复肠道微生物群健康平衡、改善免疫功能、促进代谢健康和控制包括哮喘在内的多种疾病进展的潜在策略。肠道微生物群的代谢产物通过多种机制调节宿主免疫系统和炎症反应，对维持肠道健康和整体免疫稳态至关重要。研究这些代谢产物的作用机制，可为开发基于肠道微生物群的治疗策略提供新方向。
3. 肠 - 肺轴：连接肠道微生物群与哮喘
肠 - 肺轴是肠道与肺部之间的双向信号传导机制，涉及免疫系统、代谢产物和神经网络。肠道微生物群的状态和代谢产物可通过该轴影响肺部健康，反之，肺部炎症和疾病也可通过免疫系统影响肠道微生物群的平衡，这种双向相互作用在哮喘研究中备受关注。
3.1 肠道微生物群与哮喘发展的关联
肠道微生物群的组成对肺部免疫反应影响显著。生命早期肠道微生物群的建立和成熟对免疫系统发育至关重要，婴儿肠道中双歧杆菌（Bifidobacterium）和乳酸杆菌（Lactobacillus）多样性降低或数量减少，可能与日后患哮喘风险增加有关。而特定细菌，如毛螺菌（Lachnospira）、普拉梭菌（Faecalibacterium prausnitzii）、韦荣球菌（Veillonella）和罗氏菌（Rothia）等，对早期哮喘有保护作用。这得益于肠道微生物群在早期免疫系统发育中的作用，它们产生的代谢产物（如 SCFAs）可调节免疫反应，防止对环境过敏原的过度免疫反应。婴儿期滥用抗生素会破坏肠道微生物群平衡，导致失调，增加患过敏性疾病和哮喘的风险，维持肠道微生物群平衡对调节全身免疫反应至关重要。
3.2 肠道微生物代谢产物通过肠 - 肺轴调节哮喘
肠道微生物可通过其代谢产物影响肺部免疫环境。例如，SCFAs 可进入血液，作用于肺部免疫细胞，调节树突状细胞、巨噬细胞和 T 细胞的功能，增强抗炎免疫反应，抑制促炎细胞因子（如 IL-6 和 IL-17）的产生，促进抗炎 Tregs 的生成，这对控制哮喘中的过敏性炎症至关重要。SCFAs 还能增强肠道和肺部的屏障功能，防止病原体和有害物质入侵，抑制气道过敏反应和炎症，其中丁酸在维持肺泡上皮细胞完整性方面作用关键，可系统地影响肺部局部免疫微环境，减轻哮喘和其他过敏性气道疾病症状。
除 SCFAs 外，吲哚激活的 AhR 在肺部免疫调节中也起关键作用，激活 AhR 可抑制肺部炎症，增强肺部屏障功能，对哮喘发展和进展有保护作用。胆汁酸代谢产物可通过激活特定受体（如 FXR 和 TGR5）调节免疫反应，抑制炎症。在哮喘动物模型中，用次级胆汁酸治疗可减轻过敏原诱导的反应，表明胆汁酸失调可能导致肺部免疫失调，增加哮喘风险。
3.3 饮食模式通过肠道微生物组影响哮喘发病机制
肠道微生物群失调可通过诱导全身炎症和破坏免疫调节，促进气道高反应性和哮喘发展。失调常导致肠道内促炎代谢产物（如 LPS）上调，LPS 由革兰氏阴性肠道细菌产生，可穿过肠道屏障进入血液，引发肺部炎症。哮喘患者存在肠道屏障受损（“肠漏”）的情况，LPS 与肺部的 TLR4 结合会激活炎症反应，加剧气道过敏反应和哮喘症状，“肠漏” 还会使促炎物质进入循环系统，诱导全身炎症，通过肠 - 肺轴影响肺部免疫环境，加重哮喘病情。
饮食可通过调节肠道微生物群、免疫细胞和代谢产物，影响哮喘相关免疫反应。健康饮食模式（如高纤维饮食、地中海饮食和发酵食品）可增加抗炎代谢产物（如 SCFAs）的产生，调节 Tregs，减少 Th2/Th17 介导的炎症反应，有效抑制气道炎症，改善哮喘症状。而西方饮食和高脂肪饮食会破坏肠道微生物群平衡，促进促炎细胞因子产生，导致免疫反应失调，加重哮喘病情。
母亲的饮食模式对婴儿和儿童的肠道微生物群和免疫系统发育影响重大。母乳含有促进健康肠道微生物群发展的寡糖和益生菌，可增加免疫耐受性，降低过敏性疾病和哮喘风险。研究表明，母乳喂养与哮喘发病率降低有关，尤其是当母亲饮食富含纤维、omega-3 脂肪酸和抗氧化剂时，而低纤维或高脂肪的西方饮食可能增加母乳喂养期间儿童患哮喘和过敏的风险。
3.4 调节肠道微生物群作为哮喘治疗的潜在策略
不同饮食模式和习惯通过肠 - 肺轴影响哮喘发展，因此，调节肠道微生物群可能是管理哮喘的潜在策略。补充益生菌（如双歧杆菌和乳酸杆菌）或益生元（促进有益细菌生长的饮食成分）可恢复肠道微生物群平衡，抑制全身炎症，缓解哮喘症状。部分益生菌还可通过肠 - 肺轴促进 SCFAs 产生，调节免疫反应。增加膳食纤维摄入，采用多样化的植物性饮食，可促进肠道微生物群健康，增加 SCFAs 产生，通过肠 - 肺轴减轻哮喘相关炎症。
4. 结论
饮食、肠道微生物群和哮喘之间的关系复杂且多因素。肠 - 肺轴对肺部免疫反应有重要影响，富含纤维的饮食（如地中海饮食）可促进有益代谢产物（如 SCFAs）的产生，增强抗炎免疫反应，维持上皮屏障完整性，减轻哮喘严重程度。而西方饮食因高脂肪、低纤维的特点，会破坏肠道微生物稳态，上调促炎代谢产物，加重气道炎症和哮喘症状。
未来研究应关注饮食调节对肠道微生物群的长期影响、微生物代谢产物在免疫调节中的精确作用，以及个性化营养策略在优化哮喘治疗中的潜力。将这些研究成果转化为临床实践，有望为哮喘管理带来新的治疗方法，基于调节肠道微生物群开辟全新的治疗途径。
