高胆固醇血症通过损害小胶质细胞功能加剧阿尔茨海默病病理机制研究

本研究针对高胆固醇血症(Hypercholesterolemia)与阿尔茨海默病(AD)的关联机制，通过构建APPNL-G-F;LDLR?/?小鼠模型，结合西方饮食干预，首次揭示外周血脂异常通过改变小胶质细胞脂质代谢、线粒体功能及炎症反应，削弱其对Aβ斑块的响应能力，导致斑块结构松散并加速认知衰退。该研究为AD的代谢干预策略提供了新靶点。

　　

在神经退行性疾病研究领域，阿尔茨海默病(AD)与代谢紊乱的关联一直是热点问题。尽管已知高胆固醇血症是AD的共病，但其如何通过影响脑内免疫细胞功能来加剧病理进程仍不明确。更矛盾的是，既往研究对西方饮食(WD)是否增加Aβ沉积存在争议，而低密度脂蛋白受体(LDLR)在AD中的作用机制也亟待阐明。

为破解这些难题，来自美国俄亥俄州立大学的研究团队设计了一项创新性研究。他们构建了两种转基因小鼠模型：携带人类APP^NL-G-F突变(简称AK)的AD模型，以及同时缺失LDLR基因的APP^NL-G-F;LDLR^?/?(AL^KO)复合模型。通过给6月龄小鼠喂食2个月高脂高胆固醇的西方饮食，模拟人类代谢紊乱状态，系统研究了外周血脂异常对AD病理的影响机制。这项发表在《Experimental Neurology》的重要研究，首次揭示了高胆固醇血症通过重编程小胶质细胞脂质组和线粒体功能，削弱其清除Aβ能力的新机制。

研究采用多组学联用策略：通过ELISA定量不同溶解性的Aβ亚型；免疫荧光标记Thioflavin S(硫磺素S)区分致密/弥散斑块；磁分选技术分离原代小胶质细胞进行转录组测序(RNA-seq)；超高效液相色谱-高分辨质谱(UPLC-HRMS)进行脂质组学分析；结合开放旷场、新物体识别和巴恩斯迷宫等行为学测试评估认知功能。

【西方饮食诱发外周血脂异常但未改变脑脂质谱】
研究发现WD使AK小鼠血清总胆固醇升高1.3倍，而AL^KO小鼠增幅达2.5倍，主要表现为低密度脂蛋白(LDL)升高。但脑组织胆固醇和甘油三酯水平不受影响，证实外周与中枢脂代谢的独立性。

【外周高血脂减少Aβ斑块致密性】
ELISA显示AL^KO+WD组不溶性Aβ(胍盐提取组分)降低40%。硫磺素S染色证实其致密斑块面积减少60%，斑块数量减少45%，且ThioS/Aβ比值显著下降，提示斑块结构松散。

【饮食与LDLR缺失协同损害小胶质细胞应答】
免疫荧光显示AL^KO+WD组斑块周围小胶质细胞(Iba1⁺)聚集减少55%，疾病相关小胶质细胞(DAM)标志物MHC II和Lgals3表达分别下调42%和38%。核标记PU.1定量显示斑块区小胶质细胞比例下降65%。

【代谢紊乱的分子机制】
RNA-seq揭示WD显著抑制翻译相关通路(EiF4a2、Rpl11等下调)，线粒体氧化磷酸化基因(Cox7c、Ndufa5等)表达降低，而神经炎症通路(TNF、NF-κB)激活。脂质组学发现促炎脂质如神经酰胺(Cer)、溶血磷脂酰胆碱(LPC)增加2-3倍，而神经保护性N-乙酰乙醇胺(NAE)减少50%。

【行为学异常】
旷场实验显示WD使小鼠中心区域停留时间减少55%，新物体识别测试中探索时间下降40%。巴恩斯迷宫提示AL^KO+WD组寻找目标孔延迟增加2倍，错误次数提高80%。

这项研究首次系统阐释了"外周-中枢"交互作用的新范式：虽然WD不改变脑内胆固醇水平，但通过循环LDL升高诱导小胶质细胞脂质重构，导致线粒体功能障碍和蛋白质合成受阻，进而削弱其 compaction(致密化)Aβ斑块的能力。尤为重要的是，研究发现LDLR缺失与WD具有协同效应，提示LDLR不仅是脂质转运载体，更是维持小胶质细胞免疫功能的关键分子。

该研究的临床意义在于：为AD的代谢干预提供了精准靶点——调节小胶质细胞脂质代谢或可恢复其清除Aβ能力；解释了降胆固醇药物可能延缓AD进展的机制；提示监测外周Cer/LPC水平或可作为AD风险预警指标。未来研究可进一步探索如何通过调控特定脂质物种来逆转小胶质细胞功能障碍，为开发"代谢-免疫"联合治疗策略奠定基础。