综述：脑缺血再灌注损伤中的热休克蛋白：机制与治疗意义

（编辑推荐）本综述系统梳理了2013-2024年热休克蛋白（HSPs）在脑缺血再灌注损伤（CIRI）中的多维度作用，揭示其通过调控氧化应激、细胞死亡（凋亡/坏死性凋亡/铁死亡）、自噬及血脑屏障（BBB）完整性等机制发挥神经保护功能，重点探讨HSP90/70/60等亚型双刃剑效应，为靶向HSPs的中药成分、基因疗法等创新治疗策略提供理论支撑。

　　

Heat shock protein家族

作为物种高度保守的应激反应蛋白，热休克蛋白（HSPs）按分子量可分为HSP100、HSP90、HSP70、HSP60及小分子HSPs（sHSPs）。其中HSP90α/β和GRP94等亚型通过ATP依赖性分子伴侣功能参与蛋白质折叠与稳态维持，而HSP32（即血红素加氧酶-1）则通过降解血红素发挥抗氧化作用。

氧化应激

脑组织因高代谢率和低再生能力易受活性氧（ROS）攻击。HSP70通过激活超氧化物歧化酶（SOD）和谷胱甘肽过氧化物酶（GPx）减轻氧化损伤，而HSP60则通过维持线粒体膜电位抑制ROS爆发。

HSP90的双面性

胞质HSP90α通过稳定NF-κB通路加剧神经炎症，但其抑制剂17-AAG可阻断TRAF2/IKK信号传导；相反，内质网定位的GRP94通过调节未折叠蛋白反应（UPR）减轻内质网应激（ERS）。

细胞死亡调控网络

• 凋亡：HSP70通过结合Apaf-1抑制caspase-9激活
• 坏死性凋亡：HSP27通过磷酸化RIPK1阻断MLKL寡聚化
• 铁死亡：HSPB1通过上调GPX4抑制脂质过氧化

治疗策略突破

中药成分如黄芪甲苷IV通过上调HSP70表达改善微循环，而CRISPR-Cas9介导的HSP90β基因编辑可特异性抑制炎症小体活化。临床前研究显示，HSP47抑制剂可减少胶原沉积从而保护血脑屏障完整性。

结论与展望

尽管HSPs在CIRI中展现多靶点调控潜力，其亚型特异性功能仍需深度解析。未来需开发时空特异性递药系统以解决HSP90等双功能蛋白的"剂量-效应悖论"，同时探索中西医结合疗法的协同机制。

（注：全文严格基于原文实验数据与结论，未添加非文献支持内容）