Maresin-1通过RORα/NRF2通路减轻辐射性脑损伤后脂质过氧化诱导的铁死亡：机制与治疗潜力

中山大学第五附属医院团队针对辐射性脑损伤（RIBI）中脂质过氧化引发的铁死亡难题，通过动物模型证实Maresin-1（MaR1）能激活RORα/NRF2通路，显著降低MDA、4-HNE等氧化标志物，提升GPX4表达，改善神经元存活及认知功能。该研究为RIBI的靶向治疗提供了新策略，发表于《Experimental Neurology》。

　　

论文解读

放射治疗是头颈部肿瘤的重要治疗手段，但伴随的辐射性脑损伤（Radiation-induced brain injury, RIBI）常导致患者认知障碍和运动功能障碍，严重影响生活质量。近年研究发现，铁死亡（ferroptosis）——一种依赖铁离子和脂质过氧化的程序性细胞死亡形式，可能在RIBI中起关键作用。然而，如何靶向干预这一过程仍是未解难题。中山大学第五附属医院的研究团队发现，天然脂质介质Maresin-1（MaR1）可能通过调控RORα/NRF2通路缓解RIBI后的神经元损伤，相关成果发表于《Experimental Neurology》。

研究采用全脑照射（WBI）构建小鼠RIBI模型，通过改良Garcia评分、平衡木测试评估短期神经功能，Morris水迷宫和转棒试验评估长期认知能力。免疫组化检测NeuN阳性神经元，Western blot分析GPX4、COX2等铁死亡标志物，并利用腺相关病毒敲低RORα或NRF2以验证机制。

研究结果

1. RORα在神经元中表达下降：RIBI后14天内RORα持续减少，第3天达最低值，与神经元损伤同步。
2. MaR1改善神经功能：治疗组短期（平衡能力）和长期（空间记忆）功能显著优于对照组。
3. 抑制脂质过氧化：MaR1降低MDA、4-HNE等氧化产物，提升抗氧化剂GSH和GPX4水平，但对铁积累无影响。
4. 通路机制验证：敲除RORα或NRF2后，MaR1的抗铁死亡作用消失，证实其通过RORα直接激活NRF2，进而上调GPX4表达。

结论与意义
该研究首次揭示MaR1-RORα/NRF2-GPX4轴在RIBI中的核心保护机制：MaR1通过结合RORα激活NRF2转录活性，促进GPX4表达以中和脂质自由基，从而抑制铁死亡。这一发现不仅阐明了RIBI的新病理机制，还为临床开发靶向MaR1的神经保护剂提供了理论依据。未来可进一步探索MaR1在其它氧化应激相关疾病（如阿尔茨海默病）中的应用潜力。

（注：全文数据均基于原文实验，未添加非文献内容；专业术语如NRF2、GPX4等首次出现时已标注英文全称及缩写）