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利什曼病治疗存在诸多难题，如现有药物疗效不佳、毒性大且易产生耐药性。研究人员针对利什曼原虫锥虫硫醇还原酶（TR）开展研究，经虚拟筛选和模拟分析，发现达沙替尼（Dasatinib）等药物或有抗利什曼病潜力，为新药研发提供方向。
利什曼病，这一隐匿在热带、亚热带及南欧地区的 “健康杀手”，由利什曼原虫属的二十余种胞内寄生原虫引发，每年在全球范围内制造 7 万至 100 万新增病例，无情夺走约 7 万人的生命 。它主要有皮肤型、黏膜皮肤型和内脏型三种临床类型，其中内脏利什曼病（VL）危害最为严重，主要由杜氏利什曼原虫（Leishmania donovani，Ld）和婴儿利什曼原虫（Leishmania infantum）作祟，在巴西、印度和东非等地肆意横行，严重威胁着当地民众的生命健康。
当前，利什曼病的治疗手段深陷困境。一线药物五价锑剂，像葡萄糖酸锑钠（Pentostam）和葡甲胺锑酸盐（Glucantime），以及二线药物两性霉素 B（AmB）、喷他脒（Pentamidine）、巴龙霉素（Paromomycin）和米替福新（Miltefosine），虽然在一定程度上能对抗病魔，但都有着致命缺陷。这些药物不仅毒性大，容易引发疲劳、可逆性肾衰竭、胰腺炎、全血细胞减少、关节疼痛等一系列不良反应，而且价格昂贵，给患者家庭带来沉重经济负担。更糟糕的是，随着时间推移，寄生虫对这些药物的耐药性不断增强，治疗效果大打折扣，这使得开发新的抗利什曼病药物迫在眉睫。
在这场与病魔的较量中，印度旁遮普大学动物学系和 PGIMER 药理学系的研究人员挺身而出。他们将目光聚焦在锥虫硫醇还原酶（Trypanothione Reductase，TR）上。TR 在维持寄生虫的氧化还原稳态中扮演着关键角色，是寄生虫生存的 “命根子”。而且，人体中不存在 TR，与之功能相似的谷胱甘肽还原酶（Glutathione Reductase，GR）与 TR 存在明显差异，这就为药物精准打击寄生虫提供了可能，让 TR 成为极具潜力的药物靶点。
研究人员采用了一系列前沿技术来探索针对 TR 的潜在抑制剂。首先，利用同源建模技术，借助 SWISS - MODEL 工具，以婴儿利什曼原虫的锥虫硫醇还原酶与 TRL156 的复合物为模板，成功构建出杜氏利什曼原虫 TR（LdTR）的三维结构模型。接着，他们从 ZINC 数据库中挑选出 1615 种 FDA 批准的药物，通过分子对接技术进行高通量虚拟筛选，依据结合分数和氢键数量筛选出表现优异的配体。随后，对筛选出的最佳化合物与 LdTR 的复合物进行分子动力学（MD）模拟和分子力学泊松 - 玻尔兹曼表面积（MM - PBSA）分析，进一步评估这些化合物与靶点的相互作用及结合稳定性。
在虚拟筛选环节，研究人员发现达沙替尼（Dasatinib）、瑞戈非尼（Regorafenib）、比卡鲁胺（Bicalutamide）、雷洛昔芬（Raloxifene）和西洛多辛（Silodosin）这几种药物表现出众。它们与 LdTR 的结合分数分别为 - 10.9、 - 10.6、 - 10.1、 - 9.7 和 - 9.6 kcal/mol 。MD 模拟研究显示，这些先导化合物与 LdTR 形成的复合物在模拟过程中稳定性良好，不会轻易 “散架”。MM - PBSA 分析结果更是令人振奋，这些化合物展现出较高的负结合自由能，意味着它们与 LdTR 的结合紧密，有潜力成为抑制 TR 的有效药物。
综合研究结果，研究人员得出结论：在计算机模拟层面，达沙替尼、瑞戈非尼、比卡鲁胺、雷洛昔芬和西洛多辛对杜氏利什曼原虫的 TR 表现出抑制活性，有望成为治疗内脏利什曼病的潜在药物。不过，目前这些只是基于计算机模拟的结果，还需要进一步开展体外和体内实验，对这些药物的实际疗效和安全性进行验证。
这项研究意义重大。它为抗利什曼病药物研发开辟了新方向，通过计算机辅助药物设计，从大量已批准药物中筛选潜在抑制剂，大大提高了新药研发效率，降低了研发成本。而且，研究聚焦于 TR 这一独特靶点，为后续开发高特异性、低副作用的抗利什曼病药物奠定了坚实基础。若后续实验能证实这些药物的有效性，将为全球数百万利什曼病患者带来新的希望，有力缓解公共卫生压力。
研究人员开展此项研究时，主要运用了以下关键技术：一是同源建模技术，用于构建 LdTR 的三维结构模型，解决了 LdTR 缺乏实验解析结构的难题；二是分子对接技术，对大量 FDA 批准药物进行虚拟筛选，快速锁定潜在抑制剂；三是分子动力学模拟和 MM - PBSA 分析技术，评估化合物与靶点的结合稳定性和相互作用强度，为筛选出更具潜力的药物提供量化依据。
