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本文聚焦癌症转移过程中，癌细胞来源外泌体（exosomes）的体内运输机制及功能。详细阐述其在血液、淋巴循环中的运输路径，与多种细胞成分的相互作用，以及在转移前微环境形成中的作用，并探讨了研究局限与治疗前景。
1. 引言
癌症转移是导致癌症患者死亡的主要原因之一，超过 90% 的癌症死亡由其引发。转移过程极为复杂，涉及癌细胞从原发肿瘤侵袭、进入循环系统、在循环中存活、外渗到远处器官并定植形成转移瘤等多个紧密调控的步骤。在此过程中，多种细胞和分子因素发挥作用，包括基质金属蛋白酶（MMPs）、细胞因子、趋化因子、整合素和生长因子等。
外泌体是细胞外囊泡（EVs）的一种特殊亚群，直径在 30 - 150nm 之间。其生物发生始于内体膜向内出芽，形成多泡体（MVBs）内的腔内囊泡（ILVs），MVBs 与质膜融合后释放外泌体。癌症外泌体携带独特的分子货物，如肿瘤特异性蛋白（EpCAM、HER2）、核酸（突变 DNA、mRNA、非编码 RNA）和脂质，反映了其来源细胞的致癌状态。
癌症外泌体通过多种机制影响受体细胞，促进恶性肿瘤发展过程中的血管生成、血栓形成、转移和免疫逃逸。其运输途径包括在间质空间的短距离运输，以及通过血液或淋巴系统的长距离运输，最终到达远处器官，参与转移前微环境的形成。
2. 癌症外泌体在血液中的运输
2.1 癌症外泌体与血管内皮细胞（ECs）的相互作用
癌症外泌体可利用肿瘤部位血管的高渗透性和不成熟性，通过细胞旁内皮运输直接进入血液循环。此外，还能通过破坏内皮屏障来增强转移潜能，其跨血管运输机制取决于血管内皮细胞的结构。
连续内皮单层构成大多数器官的毛细血管壁，允许水、小溶质和气体被动运输；肾脏等滤过器官的内皮有小孔，便于液体和分子物质的重吸收与分泌；肝脏和脾脏等器官的内皮不连续，允许大分子和纳米颗粒通过。
癌症外泌体可通过破坏内皮细胞间连接，穿过非有孔的连续内皮屏障。内皮细胞间连接包括紧密连接和黏附连接，癌症外泌体通过调节相关蛋白表达来控制内皮通透性。例如，癌症外泌体中的 RNA 可抑制 Krüppel 样因子 2（KLF2）和 Krüppel 样因子 4（KLF4）的表达，导致紧密连接相关蛋白（ZO-1、occludin、claudin-5）表达下调，血管通透性增加，促进血管生成。同时，癌症外泌体还能抑制 VE-cadherin 的表达，破坏黏附连接，进一步增加血管通透性。
癌症外泌体还可通过转胞吞作用穿过内皮屏障。在此过程中，外泌体利用 “穿梭” 内体穿透 ECs 进入细胞外空间，涉及下调特定 EC 基因以抑制外泌体的内吞降解。如乳腺癌来源的外泌体可通过降低脑 ECs 中 rab7 的表达，破坏内体降解途径，使内吞途径转向回收途径，从而穿过血脑屏障，该机制可能也适用于其他器官的非有孔连续内皮。
2.2 癌症外泌体与外周血细胞成分的相互作用
外周血主要细胞成分包括白细胞、红细胞和血小板。癌症外泌体进入血液后，与这些细胞成分发生复杂相互作用，抑制抗肿瘤活性，帮助癌细胞免疫逃逸。
癌症外泌体可刺激单核细胞分化为肿瘤相关巨噬细胞（TAM）。例如，胃癌来源的外泌体可使单核细胞分化为具有 M2 表型的 TAM，并表达程序性细胞死亡 1（PD1），抑制 CD8+ T 细胞功能；前列腺癌来源的外泌体中的整合素 αvβ6 可诱导单核细胞分化为巨噬细胞并向 M2 极化；结直肠癌来源的外泌体中的 miR-203 也促进单核细胞向 M2 型 TAM 分化。
癌症外泌体还抑制 T 细胞活性。T 细胞激活依赖于主要组织相容性复合体（MHC）呈递抗原与 T 细胞受体的相互作用，激活后 PD1 调节 T 细胞功能。乳腺癌、鼻咽癌等癌细胞分泌的表达 PD-L1 的外泌体，可与 PD-1 结合，抑制 T 细胞激活，帮助癌细胞免疫逃逸。此外，非小细胞肺癌（NSCLC）来源的外泌体中的 circUSP7 可抑制 CD8+ T 细胞分泌肿瘤坏死因子 α（TNFα）和干扰素 γ（IFNγ），削弱其抗癌作用。
癌症外泌体可激活血小板，诱导血小板聚集和血浆凝固。血小板在癌症转移中起重要作用，可通过黏附在循环癌细胞表面，形成血小板 - 癌细胞异质聚集体，阻止自然杀伤细胞（NK 细胞）识别癌细胞，促进癌细胞在血液中的存活。如乳腺癌来源的外泌体可诱导血小板聚集和血浆凝固。
3. 癌症外泌体在淋巴循环中的运输
3.1 癌症外泌体与淋巴内皮细胞的相互作用
癌症外泌体可通过细胞外基质进入淋巴循环，促进淋巴管生成和淋巴转移。口腔鳞状细胞癌来源的外泌体表面的黏附蛋白 α2，可与淋巴内皮细胞（LEC）表面受体结合或被其内化，增强 LEC 迁移、促进管形成并增加 LEC 对外泌体的摄取。结直肠癌来源的外泌体中的 IRF-2 通过淋巴管运输到淋巴结，被巨噬细胞摄取后，刺激巨噬细胞释放 VEGF-C，增强淋巴管生成和淋巴重塑。胰腺癌来源的外泌体中的 VEGF-C 可促进淋巴内皮细胞增殖和迁移，推动胰腺癌转移。膀胱癌来源的外泌体中的 lncRNA LNMAT2，可招募 LEC 中的 hnRNPA2B1，上调 PROX1 表达，促进淋巴管形成和淋巴结转移。
3.2 癌症外泌体与淋巴结中细胞的相互作用
淋巴结是重要的免疫器官，聚集着 B 细胞、T 细胞等免疫细胞。树突状细胞（DC）和巨噬细胞可通过抗原呈递激活抗原特异性 T 细胞，中性粒细胞和巨噬细胞可分泌炎症因子激活 T 细胞和 B 细胞。窦巨噬细胞存在于淋巴结中，根据位置可分为被膜下窦（SCS）巨噬细胞和髓窦巨噬细胞，CD169+ 巨噬细胞在 SCS 与 LEC 形成网络。
随着癌症进展，CD169+ 巨噬细胞的保护网络被破坏。癌症外泌体进入淋巴结后，调节免疫细胞激活，改变 DC 和巨噬细胞的分化。如黑色素瘤来源的外泌体中的 S100A9 可抑制 DC 成熟，在淋巴结内建立转移前微环境；乳腺癌来源的外泌体可诱导淋巴结中的巨噬细胞向 M2 巨噬细胞极化，促进淋巴转移。
4. 癌症外泌体在转移前微环境形成中的作用
“种子与土壤” 理论认为，不同癌症倾向于转移到特定器官，如结直肠癌常转移至肝脏，乳腺癌常转移至肺、骨和脑。在转移发生前，原发性癌细胞释放外泌体，通过多种方式构建转移前微环境，为癌细胞在远处器官的存活提供有利条件。
外泌体中的特定整合素可决定转移前微环境的建立位置。例如，表达整合素 α6β4 和 α6β1 的外泌体靶向肺成纤维细胞和上皮细胞，整合素 αvβ5 特异性结合肝脏中的库普弗细胞，整合素 α3 和 α2β1 与脑转移相关，整合素 α4 与淋巴转移有关。
癌症外泌体可招募骨髓来源的细胞，尤其是巨噬细胞和中性粒细胞，在转移前微环境中营造促肿瘤炎症环境。胰腺癌来源的外泌体中的巨噬细胞迁移抑制因子（MIF）可诱导库普弗细胞分泌 TGFβ，激活肝星状细胞产生纤连蛋白（FN），捕获巨噬细胞和中性粒细胞，建立肝脏转移前微环境。乳腺癌来源的外泌体中的 miR-200b-3p 可通过抑制 PTEN，诱导肺泡上皮 II 型细胞分泌 CCL2，招募髓源性抑制细胞（MDSCs），在肺中建立转移前微环境。这些招募的细胞可抑制 T 细胞的浸润和激活，促进肿瘤转移。
癌症外泌体促进转移前微环境中的血管生成和血管通透性增加，有利于循环肿瘤细胞运输到靶器官，并支持其定植和增殖。肝细胞癌来源的外泌体中的 nidogen 1（NID1）可破坏血管结构，刺激肺血管生成，建立转移前微环境。唾液腺样囊性癌来源的外泌体可增加肺内皮细胞中 VEGFA、FGF-2 和 IL-8 等血管生成因子的表达，促进血管生成和血管通透性增加。
5. 结论
癌症外泌体在癌症转移过程中发挥着关键作用，其运输过程与血管内皮细胞、外周血细胞成分、淋巴内皮细胞及淋巴结中的细胞密切相关。在血液中，癌症外泌体通过多种方式进入循环，并与多种细胞相互作用，实现免疫逃逸；在淋巴循环中，促进淋巴管生成和淋巴转移，并影响淋巴结内的免疫微环境。此外，癌症外泌体通过调节细胞外基质、炎症反应和血管生成等，参与转移前微环境的形成。
然而，目前对癌症外泌体促进转移的精确机制研究存在诸多限制。外泌体的异质性使得标准化标记物难以确定，现有分离和表征技术的灵敏度和特异性不足，外泌体、肿瘤细胞和肿瘤微环境之间的复杂相互作用增加了机制研究的难度，且缺乏能准确模拟人类转移和外泌体生物学的体内模型，阻碍了临床转化。
尽管面临挑战，研究人员仍在探索利用外泌体进行癌症治疗的方法。例如，工程化外泌体可用于递送治疗分子（siRNAs、miRNAs、化疗药物），提高药物特异性，减少脱靶效应；装载免疫调节因子，刺激抗肿瘤免疫反应；使用小分子抑制剂和中和抗体抑制外泌体释放或摄取，限制转移前微环境形成，减缓疾病进展。未来，开发可扩展的生产方法、改进靶向策略和标准化质量控制措施，将推动外泌体治疗向临床应用迈进。外泌体凭借其在细胞间通讯中的天然作用、携带生物活性分子的能力和生物相容性，在治疗领域具有广阔前景，有望为多种疾病（包括神经退行性疾病、心血管疾病和癌症）的治疗带来突破。
