p53蛋白水平调控Cr (VI)通过HIF-1α/MCT1通路诱导乳酸利用促进肿瘤发生的机制研究

本研究针对Cr (VI)致癌机制不明的科学问题，揭示了环境污染物Cr (VI)通过p53/HIF-1α/MCT1轴调控乳酸代谢促进肿瘤生长的分子机制。研究人员发现Cr (VI)在p53低表达的A549细胞中激活HIF-1α，通过结合MCT1启动子增强其转录，而p53高表达的HELF细胞则无此效应。该研究为靶向p53/HIF-1α/MCT1通路抑制Cr (VI)致癌作用提供了新策略。

　　

铬是地壳中含量第21位的元素，其六价形式Cr (VI)作为公认的I类致癌物，在电镀、焊接等工业领域广泛应用，可通过呼吸道等途径进入人体并主要蓄积于肺部。尽管Cr (VI)的致突变性已被确认，但其诱发肺癌的分子机制仍不明确。与此同时，肿瘤细胞特有的"瓦氏效应"(Warburg effect)使乳酸成为比葡萄糖更受青睐的能量底物，而单羧酸转运蛋白(MCTs)家族中的MCT1和MCT4在乳酸转运中扮演关键角色。缺氧诱导因子-1α(HIF-1α)作为细胞应对缺氧的核心调控因子，既能促进糖酵解又可调控MCTs表达，而抑癌蛋白p53的状态可能决定这一通路的活性。这种复杂的调控网络在Cr (VI)致癌过程中如何发挥作用，成为亟待解决的科学问题。

大连润宁生物科技有限公司资助的研究团队在《Food and Chemical Toxicology》发表论文，通过对比p53低表达的人肺腺癌细胞A549和p53高表达的人胚肺成纤维细胞HELF，结合体内外实验，系统阐明了Cr (VI)通过p53/HIF-1α/MCT1轴调控乳酸代谢促进肿瘤生长的分子机制。研究采用BALB/c小鼠模型评估Cr (VI)对肺组织MCTs表达的影响，通过TCGA数据库分析MCT1/4与肺癌预后的关联，运用HIF-1α诱导剂CoCl₂、抑制剂YC-1和MCT1抑制剂AZD3965进行功能验证，并采用染色质免疫沉淀(ChIP)技术证实HIF-1α对MCT1启动子的直接调控作用。

细胞培养
研究选用A549和HELF两种p53状态差异显著的细胞系，分别在含8%和10%胎牛血清的培养基中培养，为后续机制研究奠定基础。

Cr (VI)对乳酸利用的影响
动物实验显示0.1-0.4 μM Cr (VI)剂量依赖性增加肺组织MCT1、MCT4和乳酸含量。临床数据分析证实MCT1/4高表达与肺癌患者不良预后相关。体外实验发现10-20 mM乳酸显著促进A549细胞增殖，但对HELF细胞无影响，提示p53状态决定细胞对乳酸代谢的敏感性。

讨论
研究首次揭示p53蛋白水平是决定Cr (VI)能否通过HIF-1α/MCT1通路促进乳酸利用的关键因素。在p53低表达的A549细胞中，Cr (VI)稳定HIF-1α并激活MCT1转录，而p53高表达的HELF细胞则表现出HIF-1α抑制和MCT1下调。机制上，HIF-1α通过直接结合MCT1启动子增强其表达，使用p53激活剂RITA可逆转Cr (VI)效应。

该研究不仅阐明了环境致癌物Cr (VI)作用的新机制，更提出靶向p53/HIF-1α/MCT1通路可有效抑制Cr (VI)的促瘤作用。特别值得注意的是，即使在p53野生型但蛋白水平低下的肿瘤细胞中，Cr (VI)仍能劫持HIF-1α/MCT1通路促进代谢重编程，这一发现为理解"野生型p53功能缺失"型肿瘤的代谢特征提供了新视角。研究采用的HIF-1α抑制剂YC-1和MCT1抑制剂AZD3965已显示出良好的干预效果，为开发抗Cr (VI)致癌的靶向药物奠定了理论基础。