综述：石蒜科中的细胞毒性文殊兰烷生物碱：体外、体内和计算机模拟研究的效果、构效关系及作用机制

本文全面综述了石蒜科文殊兰烷生物碱在抗癌领域的研究进展。涵盖其体外、体内细胞毒性作用，详细分析构效关系，深入探讨对多种酶（如激酶、拓扑异构酶等）、细胞周期、凋亡等的作用机制，为抗癌药物研发提供丰富参考。

　　

引言

长久以来，植物一直是抗癌药物研发的重要资源。石蒜科植物富含多种生物活性成分，其中的文殊兰烷生物碱备受关注。该科植物中的异喹啉生物碱具有显著的细胞毒性，部分已展现出作为抗癌药物的潜力。在 2012 年前，已有不少关于文殊兰烷生物碱抗癌特性的研究，此后又有新的进展，本文旨在对这些新进展进行综述。

文殊兰烷生物碱的结构特征

文殊兰烷生物碱是一类四环分子，A、B、C 环形成菲啶系统，D 环为吡咯烷环，通过乙基桥与菲啶核相连，由此产生 α - 文殊兰烷和 β - 文殊兰烷两种不同构型。A 环通常在多个位置有取代基，B 环结构相对稳定，C 环存在多种氧化态变化，D 环可在乙基桥上发生氧化取代。这些结构特点决定了其多样的生物活性。

对多种癌症的抑制活性

1. 脑癌：多种文殊兰烷生物碱对脑癌细胞系有不同程度的抑制作用。例如，3,6β -O,O - 二乙酰基球茎精胺（17）等对多种脑癌细胞有轻度抑制活性，U251 细胞系对部分生物碱更为敏感；仿生合成的类似物（28 和 33）对多种胶质瘤细胞效果显著，优于球茎精胺（39）；海曼他明（1）和哈马因（40）对 C - 6 大鼠胶质瘤细胞有抑制作用，且对非肿瘤细胞的抑制作用较弱123。
2. 白血病：多种植物来源的文殊兰烷生物碱对白血病细胞有活性。如文殊兰（Zephyranthes candida）中的海曼他明（1）和 N - 甲基海曼他定氯化物（47）对髓系白血病细胞系 HL - 60 和 K562 有效；不同植物来源的多种生物碱对不同类型的白血病细胞系（如 HL - 60、MOLT - 4、Jurkat、CEM 等）表现出不同的活性，部分化合物在抑制白血病细胞的同时，对正常细胞的影响较小456。
3. 其他癌症：在骨癌、皮肤癌、肺癌、胃癌、肝癌、胰腺癌、结直肠癌、乳腺癌、宫颈癌、卵巢癌、子宫癌和前列腺癌等多种癌症的研究中，文殊兰烷生物碱均展现出一定的抑制活性。例如海曼他明（1）和海曼他定（6）对多种癌细胞系有抑制作用，不同化合物对不同癌症细胞系的活性存在差异，部分化合物在抑制癌细胞的同时，对正常细胞也有一定影响789。

体内活性研究

N - 甲基海曼他定氯化物（47）在体内对胰腺癌的治疗有一定效果，能显著降低肿瘤体积，且无明显毒副作用。海曼他明（1）在体内对荷瘤小鼠的肿瘤生长有一定抑制作用，但效果不如顺铂。同时，研究还发现海曼他明（1）在动物体内的药代动力学特征，其可在大鼠血浆、胆汁和尿液中检测到，且排泄较快1011。

构效关系研究

文殊兰烷生物碱的结构符合类药五原则，其结构修饰对活性有重要影响。A 环的修饰中，打开亚甲二氧基或改变其取代位置可能降低活性，而用杂环取代则可能提高活性；B 环的修饰主要在氮原子和 C - 6 位置，氮原子的季铵化和 C - 6 羟基取代对活性有不同影响；C 环的 C - 1/C - 2 双键是关键结构，修饰该双键会影响活性，C - 3 甲氧基也对活性至关重要；D 环的 C - 11 羟基对活性不可或缺，修饰该位置大多会降低活性121314。

作用机制研究

1. 对 DNA、RNA 和蛋白质合成的影响：部分文殊兰烷生物碱（如 1）可抑制蛋白质合成，通过抑制肽键形成或影响核糖体功能来实现。同时，一些化合物可与 DNA 结合，影响 DNA 的功能，但不同化合物对 DNA 损伤的诱导作用不同1516。
2. 对 P - 糖蛋白（P - gp）的影响：部分文殊兰烷生物碱（如 6 - 羟基文殊兰胺（7）和鲍威尔碱（151））可与 P - gp 相互作用，影响其转运功能，这可能与部分化合物对耐药细胞的活性有关17。
3. 对激酶的影响：文殊兰胺（2）等可作用于白血病相关的 Bcr - Abl 酪氨酸激酶，抑制白血病细胞的生长；N - 甲基海曼他定氯化物（47）可抑制胰腺癌细胞增殖，影响 AKT 和 MEK 等信号通路；海曼他明（1）和海曼他定（6）可影响 Chk1 等激酶的磷酸化，调节细胞周期和凋亡1819。
4. 对其他酶的影响：部分文殊兰烷生物碱可影响拓扑异构酶、去乙酰化酶、还原酶、金属蛋白酶等的活性，进而影响癌细胞的生长、增殖、迁移等过程。例如，6β -O - 乙酰基球茎精胺（18）和安贝林（54）可与拓扑异构酶 I 结合，影响其活性；海曼他明（1）可调节组蛋白乙酰化水平，抑制 MMPs 的分泌等2021。
5. 对 Hedgehog 信号通路的影响：海曼他明（1）和海曼他定（6）可抑制 Hedgehog（Hh）/GLI 信号通路，影响相关蛋白的表达，从而抑制胰腺和前列腺癌细胞的增殖，且对正常细胞影响较小2223。
6. 细胞周期调制和凋亡诱导作用：多种文殊兰烷生物碱可调节细胞周期，诱导癌细胞凋亡。如 N - 甲基海曼他定氯化物（47）可使胰腺癌细胞周期阻滞在 G2/M 期，诱导细胞凋亡；海曼他明（1）和海曼他定（6）可使 Jurkat 细胞周期发生改变，增加凋亡细胞比例；安贝林类似物（122）可诱导 MOLT - 4 细胞凋亡等2425。
7. 对侵袭、黏附和转移的影响：文殊兰胺（2）可抑制 SiHa 宫颈癌细胞的迁移，通过下调 EMT 通路关键调节因子的表达来实现；海曼他明（1）可抑制结肠癌细胞的黏附和侵袭能力2627。
8. 对血管生成的影响：文殊兰胺（2）和海曼他明（1）可抑制 VEGF - A 的表达和分泌，从而抑制血管生成，影响肿瘤的生长和转移28。

分子建模研究

通过分子对接等计算机模拟研究发现，文殊兰烷生物碱与多种分子靶点（如 JNK1、JNK2、JNK3、PI3Kα、c - Met 激酶、HTGFα、caspase - 3、Bcl - 2 家族成员、HK2 等）有良好的结合亲和力，这为解释其生物活性提供了理论依据，也为进一步的药物设计提供了方向2930。

结论

文殊兰烷生物碱为抗癌药物设计提供了丰富的资源。它们对多种癌细胞具有良好的抑制活性，在体内也有一定的抗癌效果，且毒性相对较低。其作用机制涉及多种细胞过程和信号通路的调节。虽然目前多数石蒜科植物尚未进行深入的植物化学研究，但未来有望发现更多具有更高活性和新颖作用机制的细胞毒性文殊兰烷生物碱，为抗癌药物的研发带来新的突破。