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在前列腺癌（PCa）研究中，雄激素受体（AR）及其变体 AR-V7 对上皮 - 间质转化（EMT）相关基因调控机制不明。研究人员聚焦人类 CDH2 基因，发现其内含子 1 区是转录调控枢纽。这一成果有助于深入理解 PCa 进展机制，为治疗提供新思路。
在生命的微观世界里，细胞的 “变身魔法”—— 上皮 - 间质转化（EMT）及其逆过程间质 - 上皮转化（MET）时刻影响着生物体的正常发育、组织修复，同时也是肿瘤恶化的帮凶。在前列腺癌领域，雄激素受体（AR）本应是维持细胞秩序的 “守护者”，它能抑制 EMT 相关基因，可狡猾的肿瘤细胞却会产生 AR 的变异体 AR-V7。AR-V7 不仅无视抗癌药物的攻击，还反过来促进 EMT 相关基因的表达，让癌细胞更加活跃，导致病情恶化。而 N-cadherin 作为细胞黏附的关键蛋白，在肿瘤细胞的迁移和侵袭过程中扮演着重要角色，其表达调控机制却迷雾重重。为了揭开这些谜团，来自法国斯特拉斯堡大学等机构的研究人员踏上了探索之旅，他们的研究成果发表在《Cellular and Molecular Life Sciences》杂志上。
研究人员运用了多种技术方法来开展这项研究。在细胞实验方面，培养了 LNCaP、HEK293T 等细胞系；通过质粒构建和转染技术，研究不同转录因子对基因表达的影响；利用荧光素酶报告基因实验、RNA 提取与定量 PCR、蛋白质免疫印迹等实验，检测基因和蛋白的表达水平。在数据分析上，对多个公共转录组数据集进行挖掘，还通过 PCR 扩增和测序分析基因序列的变异。
下面来看具体的研究结果：
- 基因组变异：研究人员发现人类 CDH2 基因内含子 1 中 AR 结合区域存在基因组变异。不同参考基因组中 AR 结合位点数量不同，hg38 中有 21 个，T2T-CHM13/hs1 中有 24 个 。在不同人群和前列腺癌细胞及组织中，AR 结合位点数量在 22 - 24 之间波动，且该区域序列在肿瘤环境下不一定会受到影响。同时，这一区域在进化过程中具有独特性，在其他生物体中不存在，在灵长类动物中存在一定的序列演变，可能是人类特有的快速进化区域123。
- 转录调控枢纽：对该区域转录因子结合位点的分析表明，它是一个潜在的转录调控枢纽。其中的序列包含多个潜在的类固醇激素受体结合位点（HREs），还存在与 Notch 信号通路相关的 RBPJ 结合位点以及 ZEB1 结合位点。不同转录因子可能通过共结合或竞争结合这些位点，共同调控 CDH2 基因的表达456。
- AR 和 GR 的作用：研究发现 AR 和糖皮质激素受体（GR）都能结合 CDH2 增强子，但对 N-cadherin 表达的影响却相反。AR 抑制 CDH2 转录，而 GR 激活 CDH2 表达，二者在前列腺癌细胞中存在竞争关系。实验显示，GR 激活后可使 CDH2 在 mRNA 和蛋白水平显著增加，且这种调节作用存在剂量依赖性789。
- 其他信号通路的影响：研究还发现 ZEB1 和 Notch 信号通路也可能参与 N-cadherin 的表达调控。ZEB1 能与 CDH2 增强子中的特定序列结合，荧光 EMSAs 实验显示其与不同 E-box 基序结合形成蛋白质 - DNA 复合物。Notch 信号通路虽缺乏 RBPJ 与增强子结合的直接证据，但荧光素酶报告基因实验表明，激活的 Notch NICD 可使含 RBPJ 基序的报告基因产生明显反应，说明该通路可能影响 N-cadherin 表达。通过对多个前列腺癌数据集的相关性分析发现，CDH2 表达与 ZEB1、ZEB2、NOTCH1 表达及 Notch 活性评分呈正相关，与 AR 活性呈负相关101112。
综合上述研究结果，研究人员得出结论：人类 CDH2 基因内含子 1 中的一个独特增强子区域，包含串联重复的多种转录因子结合位点，形成了一个复杂的调控网络，精细调控 N-cadherin 的表达。这个增强子区域是人类特有的可变数目串联重复序列（VNTR），属于人类加速区域（HARs），在人类间充质基因表达调控中可能发挥关键作用。在前列腺癌的发展过程中，AR、GR、Notch 和 ZEB1 等信号通路的失衡，可能破坏 N-cadherin 的精细调控，导致细胞可塑性增加，促使肿瘤向更具侵袭性的方向发展。
这项研究意义重大，它首次揭示了人类 CDH2 基因增强子区域的独特结构和功能，为理解 N-cadherin 表达调控机制提供了新视角。同时，研究结果也为前列腺癌的治疗提供了潜在的新靶点和新思路。未来，有望基于这些发现开发出更精准有效的治疗策略，对抗前列腺癌这一严重威胁人类健康的疾病。
