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穆尔维希尔 - 史密斯综合征（MSS）病因不明且临床复杂。研究人员运用单细胞多组学（sc-MULTI-omics）技术剖析其病理生理机制。结果发现患者免疫细胞呈现早衰样模式等。该研究有助于理解 MSS 发病机制，为纳米罕见病精准医疗提供新思路。
在神秘的医学领域中，存在着一些极为罕见的疾病，穆尔维希尔 - 史密斯综合征（Mulvihill-Smith Syndrome，MSS）便是其中之一。这种疾病在全球范围内仅有 12 例报道，属于纳米罕见病。它的临床表现十分复杂，患者常伴有宫内发育迟缓、身材矮小、小头畸形、过早衰老、面部缺乏皮下脂肪呈鸟样面容、多发性色素痣、感音神经性听力损失、口腔面部或牙齿异常、眼科问题、睡眠障碍、糖尿病以及不同程度的智力障碍等症状 。更糟糕的是，部分患者还会在早年患上实体瘤，多数患者存在免疫功能受损的情况，容易因感染而病情加重，这使得 MSS 严重威胁患者的生命健康。
然而，目前 MSS 的遗传病因尚未明确，这给疾病的诊断和治疗带来了巨大挑战。为了深入探究 MSS 的发病机制，来自德国图宾根大学医院医学遗传学与应用基因组学研究所等机构的研究人员开展了一项重要研究。他们运用单细胞多组学（sc-MULTI-omics）技术，结合转录组学（包括基因表达、T 细胞受体（TCR）和 B 细胞受体（BCR）库分析）和蛋白质基因组学（通过测序进行转录组和表位的细胞索引，CITE-seq） ，对一名 MSS 患者进行了详细研究。该研究成果发表在《Functional & Integrative Genomics》杂志上，为我们认识 MSS 提供了新的视角。
研究人员开展这项研究时，用到了几个主要关键技术方法。首先，采集患者和其母亲的外周血单个核细胞（PBMCs），利用标准 Ficoll 方法进行分离。之后，使用 10×Genomics 的 5’GEM v2 试剂盒进行单细胞 CITE-seq、TCR 和 BCR 文库制备及测序。数据分析方面，运用 10×Genomics 的 cell ranger 管道处理测序数据，再通过 R 语言中的 Seurat 5.01 包进行一系列分析，包括细胞筛选、数据标准化、寻找可变基因、数据缩放、主成分分析（PCA）、批次校正、细胞聚类和可视化等。此外，还利用 Metascape 网络浏览器工具和基因集富集分析（GSEA）对差异表达基因进行分析，TCR 和 BCR 库测序分析则借助 scRepetoire 管道完成。
下面来看具体的研究结果。
- 免疫细胞亚群变化：通过对免疫细胞的分析，研究人员发现 MSS 患者的淋巴细胞中，初始 CD4+ T 细胞和初始 CD8+ T 细胞数量减少，而中央记忆 CD4+ T 细胞以及效应记忆 CD8+ T 细胞数量增加 。这一变化模式与免疫衰老特征相符，反映出患者的免疫系统呈现出早衰样状态。
- 基因表达差异及相关通路：对差异表达基因（DEGs）进行分析后发现，在 CD14+ 单核细胞 I 中，MSS 患者与对照相比，多个基因的表达出现差异。Metascape 分析显示，患者的这些单核细胞中，止血、凝血级联、血小板激活、细胞因子信号传导以及癌症相关的转录失调等通路显著富集 。在 CD8+ 效应记忆（EM）T 细胞和 CD4+ EM T 细胞中，MSS 患者也表现出更多的基因表达变化。其中，CD8+ EM T 细胞具有更高的炎症反应和细胞杀伤能力，相关的昼夜节律、胰岛素样生长因子（IGF）转运调节、抗原加工和呈递以及自然杀伤细胞介导的细胞毒性等通路也上调 ；CD4+ EM T 细胞则有与整合素介导的信号传导、激素反应、脂肪酸代谢和对有毒物质的反应等相关的通路上调。
- 衰老相关基因表达：研究发现，MSS 患者的 CD8+ 和 CD4+ EM T 细胞中，多个与衰老相关的基因表达上调，如 LMNA、PDCD1、GZMK、HIST1H1E 和 CXCR3 等 。此外，患者的 CD8+ EM T 细胞中某些 TCR 的克隆扩增，进一步表明患者的免疫细胞存在衰老现象和炎症病理变化。
- TCR 和 BCR 库分析：TCR 库分析显示，MSS 患者的配对 αβ TCRs 扩增增加，独特克隆型较少，且与对照（其母亲）没有共同的扩增克隆型 。而 BCR 库分析发现，患者的 BCR 重链（IGHV）或轻链（IGKV）没有明显扩增，部分重链缺失或过度表达，与对照相比，克隆型的变化有限。
在研究结论和讨论部分，此次研究通过 sc-MULTI-omics - CITE-seq 技术，对 MSS 患者的免疫细胞在衰老过程中的作用有了新的认识，这可能是患者癌症表型发展的早期预警信号 。研究人员还指出，虽然此次研究取得了一定成果，但由于 MSS 的罕见性，研究结果可能存在患者特异性，需要更多患者的研究来进一步明确其发病机制。不过，该研究为纳米罕见病的研究提供了一种新的策略，展示了 sc-MULTI-omics - CITE-seq 结合 TCR/BCR 分析在基于基因组的精准医疗中的巨大潜力 。它有助于我们深入理解 MSS 患者的病理生理机制，为未来开发针对性的治疗方法提供了重要的理论依据，有望推动纳米罕见病领域的医学发展，为更多患者带来希望。
