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间质性膀胱炎 / 膀胱疼痛综合征（IC/BPS）治疗棘手，研究人员开展 S100A9 在 IC/BPS 中作用的研究。结果显示，S100A9 是关键致病分子，抑制它可缓解炎症。这为 IC/BPS 治疗提供新策略。
在泌尿系统疾病的领域中，间质性膀胱炎 / 膀胱疼痛综合征（IC/BPS）一直是困扰医学界的难题。这是一种慢性炎症性疾病，患者常常被频繁且急迫的排尿需求折磨，膀胱充盈时耻骨上或盆腔的疼痛也如影随形，严重影响生活质量。而且，这种疾病偏爱女性，发病率呈逐年上升趋势。更糟糕的是，由于病因复杂，涉及感染、自身免疫异常等多种因素，其诊断和治疗充满挑战。目前，针对 IC/BPS 还没有特效药物，病情严重时甚至需要进行膀胱切除和尿流改道手术，给患者带来巨大痛苦。因此，深入了解 IC/BPS 的发病机制，寻找有效的干预靶点迫在眉睫。
为了解开 IC/BPS 的谜团，陆军军医大学和广东医科大学附属医院等机构的研究人员展开了一项极具意义的研究。他们的研究成果发表在《Biomarker Research》上，为 IC/BPS 的治疗带来了新的曙光。
研究人员运用了多种关键技术方法。在样本获取上，收集了膀胱癌患者的正常膀胱组织和 IC/BPS 患者（ESSIC BPS 3 型）的石蜡组织，还从数据库获取了相关测序数据。实验动物方面，使用了雌性 C57BL/6 小鼠和 S100A9 基因敲除（KO）小鼠。技术手段上，通过串联质谱标签标记的定量蛋白质组分析、单细胞 RNA 测序数据分析等，从多个层面深入探究 IC/BPS 的发病机制。
研究结果如下：
- 免疫炎症信号在 IC/BPS 和 EAC 发展中起关键作用：通过分析人类 IC/BPS 膀胱组织的 RNA-seq 数据和小鼠实验性自身免疫性膀胱炎（EAC）膀胱组织的 TMT 蛋白质组测序数据，发现与健康组相比，IC/BPS 患者溃疡组和非溃疡组存在大量差异表达基因，且这些基因多与免疫炎症信号通路相关，如免疫反应激活、巨噬细胞激活等。在 EAC 小鼠中，也鉴定出许多差异表达蛋白，进一步证实免疫炎症信号通路的激活。
- S100A9 是 IC/BPS 和 EAC 的关键免疫炎症靶分子：对 IC/BPS 关键基因和 EAC 组上调基因进行重叠分析，发现 S100A9 是最关键的靶基因。在 IC/BPS 患者和 EAC 小鼠的膀胱中，S100A9 均呈过表达状态，且其表达具有较高的敏感性和特异性。
- 中性粒细胞和巨噬细胞来源的 S100A9 参与 IC 和 EAC 的炎症反应：对 EAC 和健康小鼠膀胱组织进行单细胞测序，发现 EAC 小鼠膀胱中巨噬细胞、T 细胞等免疫细胞数量增加，细胞间通讯增强。S100A9 和 S100A8 主要由中性粒细胞、巨噬细胞等分泌，且在 EAC 小鼠巨噬细胞中表达显著增加。免疫荧光证实 S100A9 与巨噬细胞共定位，提示其可能通过作用于巨噬细胞发挥生物学效应。在 IC/BPS 患者膀胱组织中，也观察到类似的免疫细胞浸润和 S100A9 表达增加的现象。
- S100A9 激活巨噬细胞极化并促进炎症因子释放：体外实验表明，脂多糖（LPS）刺激小鼠原代巨噬细胞后，S100A9 表达随时间增加。活性 S100A9 蛋白可诱导巨噬细胞向促炎的 M1 型极化，同时促进 IL-1β、IL-6 和 TNF-α 等炎症因子的释放。使用 S100A9 阻断药物帕喹莫德（paquinimod）处理后，炎症因子表达显著降低，证实 S100A9 通过 TLR4/NF-κB 和 TLR4/p38 信号通路发挥作用。
- S100A9 KO 和帕喹莫德抑制可显著减轻 EAC 小鼠的炎症性膀胱损伤和免疫细胞浸润：在 S100A9 基因敲除的 EAC 小鼠和帕喹莫德处理的 EAC 小鼠中，膀胱组织学评分降低，免疫细胞浸润减少，炎症因子和凋亡相关蛋白表达降低，膀胱上皮损伤标记蛋白表达增加。这表明 S100A9 基因敲除和帕喹莫德抑制可有效减轻炎症损伤，发挥抗炎和抗凋亡作用。
- 帕喹莫德抑制和 S100A9 KO 显著改善 EAC 小鼠的膀胱排尿功能：通过膀胱测压法检测发现，EAC 小鼠排尿频率增加，收缩间隔缩短。而经过帕喹莫德治疗或 S100A9 基因敲除后，EAC 小鼠的排尿频率显著降低，收缩间隔显著延长，膀胱排尿功能得到明显改善。
研究结论和讨论部分指出，S100A8 和 S100A9 是 IC/BPS 和 EAC 中重要的促炎致病分子，它们激活 TLR4/NF-κB 和 TLR4/p38 炎症信号通路，导致膀胱组织炎症损伤。抑制 S100A9 的功能，无论是通过药物抑制还是基因敲除，都能显著减轻炎症反应，缓解组织损伤。这意味着 S100A9 有望成为 IC/BPS 治疗的潜在新靶点，帕喹莫德在 IC/BPS 的治疗中也展现出了巨大的潜力。然而，研究也存在一定局限性，如临床样本量有限、受种族和环境因素影响、动物模型有待完善等。尽管如此，这项研究为 IC/BPS 的治疗开辟了新的方向，为后续研究奠定了坚实基础，有望推动 IC/BPS 治疗领域取得重大突破，给众多患者带来新的希望。
