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肺癌腺癌死亡率高，免疫逃逸是其关键问题。研究人员开展 “NCL 对肺癌腺癌中 CD8+T 细胞葡萄糖代谢和免疫逃逸影响” 的研究，发现 NCL 过表达抑制 CD8+T 细胞代谢和免疫功能，该成果为肺癌腺癌治疗提供新方向。
肺癌腺癌是全球范围内死亡率较高的恶性肿瘤，在其发展过程中，肿瘤免疫逃逸起着关键作用，而 T 细胞功能异常是免疫逃逸的重要机制之一。尤其是 CD8
+T 细胞，作为具有细胞毒性的重要抗原特异性细胞，在肺癌腺癌的免疫治疗中不可或缺。然而，肺癌腺癌环境中存在多种免疫抑制因素，会抑制和耗尽 CD8
+T 细胞功能，削弱其抗肿瘤效果。同时，葡萄糖代谢对免疫细胞功能，特别是 T 细胞的最佳功能发挥至关重要。异常的葡萄糖代谢会干扰 T 细胞的生物学活性，促进肿瘤发展和免疫逃逸。但核仁蛋白 NCL（Nucleolin）对肺癌腺癌中 CD8
+T 细胞免疫逃逸机制的影响尚不清楚。为了深入探究这一问题，江西癌症医院 & 研究所等机构的研究人员开展了相关研究，研究成果发表在《Molecular Medicine》上。
研究人员运用了多种关键技术方法。首先，通过从公共数据库（如 Gene Expression Omnibus 和 The Cancer Genome Atlas）下载相关数据，获取肺腺癌单细胞 RNA 测序（scRNA-seq）数据集和 RNA-seq 数据。其次，构建动物模型，利用 6 周龄雄性 BALB/c 裸鼠建立肺腺癌原位移植模型。此外，运用多种实验技术，如转录组高通量测序、免疫组化染色、流式细胞术等进行实验分析。
研究结果如下：
- 单细胞转录组揭示 T 细胞的关键作用：通过对 scRNA-seq 数据的分析，构建了肺腺癌的单细胞转录组图谱，发现 T 细胞，尤其是 CD8+T 细胞，在肺腺癌的发生和发展中数量变化显著。早期肺腺癌样本中 CD8+T 细胞数量明显增加，而晚期则显著减少，这突出了 T 细胞在肺腺癌中的重要地位。
- 转录研究确定关键预后基因 NCL：对 T 细胞进行转录研究，筛选出差异表达基因（DEGs），通过分析这些基因的交集，进行 GO 和 KEGG 富集分析，发现其与葡萄糖代谢和免疫反应相关。进一步的单因素 COX 分析确定 NCL 是影响肺腺癌患者预后的关键基因。
- NCL 在肿瘤细胞免疫调节中的作用：建立原位肿瘤模型并分析发现，肿瘤组织中 NCL+CD8+T 细胞数量显著减少，但 NCL 在肿瘤组织来源的 CD8+T 细胞中表达上调。体外实验表明，沉默 NCL 可增强 CD8+T 细胞的活性和细胞毒性，抑制肿瘤细胞生长；而过表达 NCL 则产生相反效果。
- NCL 对 CD8+T 细胞葡萄糖代谢及肿瘤微环境浸润的影响：研究发现 NCL 抑制 CD8+T 细胞的葡萄糖代谢。沉默 NCL 可增加葡萄糖摄取、乳酸生成、细胞外酸化率（ECAR）、氧消耗率（OCR）、ATP 生成和线粒体膜电位，同时上调糖代谢关键酶的表达；过表达 NCL 则抑制这些指标。体内实验也证实，沉默 NCL 可增强 CD8+T 细胞的葡萄糖代谢活性和肿瘤微环境浸润能力。
- NCL 通过调节 MYC/TXNIP 轴抑制 CD8+T 细胞葡萄糖代谢：转录组测序和相关实验表明，NCL 可能通过调节 MYC/TXNIP 轴影响 CD8+T 细胞的葡萄糖代谢。过表达 NCL 可解除 MYC 对 TXNIP 转录的抑制，抑制 CD8+T 细胞的葡萄糖代谢；而 MYC 过表达可逆转 NCL 过表达的抑制作用，TXNIP 过表达又可进一步逆转 MYC 过表达的促进作用。
- NCL 对 CD8+T 细胞免疫功能的调节：研究表明，NCL 过表达可抑制 CD8+T 细胞的活性和细胞毒性，促进肺腺癌细胞的生长、侵袭和存活。MYC 过表达可逆转 NCL 过表达的抑制作用，TXNIP 过表达则可进一步逆转 MYC 过表达的促进作用。
- NCL 对体内抗肿瘤免疫和糖酵解活性的影响：体内实验发现，NCL 过表达可促进肿瘤生长，抑制 CD8+T 细胞在肿瘤微环境中的浸润和抗肿瘤免疫，抑制其葡萄糖代谢活性。MYC 过表达可逆转 NCL 过表达的抑制作用，TXNIP 过表达则可进一步逆转 MYC 过表达的促进作用。
研究结论表明，NCL 过表达通过解除 MYC 对 TXNIP 转录的抑制，抑制 CD8+T 细胞的葡萄糖代谢，削弱其在肿瘤微环境中的浸润能力和抗肿瘤免疫力，从而促进肺腺癌的发生和发展。该研究揭示了肺腺癌中 CD8+T 细胞葡萄糖代谢的改变，为肺腺癌免疫逃逸机制和治疗策略提供了新视角。同时，NCL 有望成为新的生物标志物或治疗靶点，为肺癌免疫治疗带来新的可能性。不过，该研究也存在一定局限性，如部分实验结果需在更大样本量中验证，NCL 在其他免疫细胞中的作用及对肺腺癌免疫治疗的具体影响也有待进一步研究。未来研究可进一步探索 NCL 的调控网络，开展更多临床实验验证研究结果，为肺腺癌的治疗提供更有效的策略。
