颠覆认知！小胶质细胞竟是 Aβ 淀粉样蛋白 “幕后推手”—— 阿尔茨海默病发病机制新解

《Molecular Neurodegeneration》：Evidence suggesting that microglia make amyloid from neuronally expressed APP: a hypothesis

为探究阿尔茨海默病（AD）发病机制中 Aβ 淀粉样蛋白的产生来源，研究人员开展了相关研究。结果表明，APP 虽主要在神经元表达，但 Aβ 淀粉样蛋白大多由小胶质细胞产生。这一发现为 AD 治疗提供新方向。

　　

在神经科学领域，阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）一直是困扰科研人员的难题。它如同隐藏在大脑中的 “神秘杀手”，悄无声息地侵蚀着患者的记忆与认知能力。多年来，科学家们一直在努力探寻其发病机制，期望能找到有效的治疗方法。以往的研究发现，早发性 AD 与神经元中淀粉样前体蛋白（Amyloid Precursor Protein，APP）的加工密切相关，而晚发性 AD 却与小胶质细胞功能丧失存在千丝万缕的联系。这两种看似矛盾的病因，让 AD 的发病机制变得更加扑朔迷离。究竟 Aβ 淀粉样蛋白在 AD 的发生发展中扮演着怎样的角色？小胶质细胞与 Aβ 淀粉样蛋白之间又有着怎样的关系？这些问题成为了科研人员亟待解决的谜团。为了揭开这些谜题，来自英国伦敦大学学院（University College London，UCL）等机构的研究人员展开了深入研究，相关成果发表在《Molecular Neurodegeneration》杂志上。

研究人员采用了多种技术方法。在研究过程中，运用了转基因 APP 小鼠基因表达分析技术，通过对转基因小鼠的研究，观察 APP 基因的表达情况，为探究 Aβ 淀粉样蛋白的产生提供了重要线索。同时，利用非放射性同位素标记实验，研究 APP 的代谢过程，明确了 APP 在不同细胞中的代谢途径。此外，电子显微镜技术的应用也至关重要，通过电子显微镜，研究人员得以直观地观察到小胶质细胞中淀粉样纤维的产生过程，为后续研究提供了关键的证据。

研究结果主要包括以下几个方面：

• Aβ 淀粉样蛋白的产生细胞：通过对英国痴呆症（British dementia，曾称 Worster-Drought 综合征）的研究发现，以往认为由神经元产生的 ABri 蛋白，实际上几乎全部由小胶质细胞产生。并且，电子显微镜研究显示，在阿尔茨海默病患者的大脑中，淀粉样纤维起源于小胶质细胞的包被小窝。这表明在这类疾病中，Aβ 淀粉样蛋白很大程度上是由小胶质细胞产生的。

• Aβ 淀粉样蛋白的产生过程：APP 在神经元膜内进行加工，产生 Aβ 片段。这些片段最初由载脂蛋白 E（Apolipoprotein E，APOE）脂蛋白清除，但随着年龄增长和其他损伤，这种清除机制逐渐失效，神经元膜受到破坏，磷脂酰丝氨酸暴露。小胶质细胞被吸引并激活，吞噬包含 APP/Aβ 片段的膜碎片，并通过小胶质细胞的内体溶酶体系统进行处理。然而，最终小胶质细胞的内体溶酶体清除系统也会不堪重负，Aβ 片段的去脂化过程引发淀粉样纤维在小胶质细胞内形成，随后被排出，从而启动了斑块的形成。

• 小胶质细胞与 Aβ 淀粉样蛋白的相互作用：有研究表明，Aβ 与 APOE 的相互作用发生在小胶质细胞的溶酶体中，且小胶质细胞对 Aβ 的摄取依赖于 TREM2 受体。此外，小胶质细胞的衰老以及在衰老大脑和 APOE4 基因型大脑中出现的转录谱耗尽现象，都表明小胶质细胞的状态与阿尔茨海默病的发病机制密切相关。

研究结论指出，小胶质细胞在 Aβ 淀粉样蛋白的产生和清除过程中起着关键作用。在早发性 AD 中，APP 的异常代谢导致 Aβ 淀粉样蛋白的过量产生或产生更难溶解的 Aβ，从而引发疾病；而在晚发性 AD 中，小胶质细胞对 Aβ 淀粉样蛋白的清除功能下降，导致 Aβ 积累，最终引发疾病。这一研究成果为理解阿尔茨海默病的发病机制提供了新的视角，揭示了小胶质细胞在疾病发生发展中的重要作用。它不仅解释了早发性和晚发性 AD 病因之间的差异，还为开发针对阿尔茨海默病的治疗方法提供了新的靶点和方向。未来，科研人员可以针对小胶质细胞的功能和 Aβ 淀粉样蛋白的产生过程，设计更加精准有效的治疗策略，有望为阿尔茨海默病患者带来新的希望。