血浆胶质纤维酸性蛋白（GFAP）作为神经退行性疾病中反应性星形胶质细胞生物标志物的审慎考量

《Molecular Neurodegeneration》：Cautions on utilizing plasma GFAP level as a biomarker for reactive astrocytes in neurodegenerative diseases

在神经退行性疾病研究中，为明确血浆 GFAP 能否作反应性星形胶质细胞生物标志物，研究人员开展相关研究。结果发现血浆 GFAP 存在来源不明、与其他标志物不一致等问题。该研究为准确评估其价值提供依据，助力开发可靠生物标志物。

　　在神经科学的研究领域中，神经退行性疾病一直是一块难啃的 “硬骨头”。随着人口老龄化加剧，这类疾病的发病率不断攀升，给患者家庭和社会带来沉重负担。为了能尽早诊断并有效干预神经退行性疾病，寻找可靠的生物标志物成为了科研人员的重要目标。在众多候选物质里，胶质纤维酸性蛋白（GFAP）脱颖而出，它在体液，尤其是血液和脑脊液（CSF）中的水平，似乎与疾病进展有着千丝万缕的联系。大量研究显示，在诸如阿尔茨海默病（AD）、帕金森病、多发性硬化和路易体痴呆等多种疾病中，GFAP 水平都有所变化。在脑脊液中，GFAP 能和其他星形胶质细胞增生标记物（如 S100β、几丁质酶 - 3 - 样蛋白 1（CHI3L1，在人类中也称为 YKL40，在小鼠中为 BMP39）、水通道蛋白 4 等）一起反映星形胶质细胞增生情况，并且还能和针对反应性星形胶质细胞的正电子发射断层扫描（PET）放射性示踪剂的摄取相关。在 AD 的诊断方面，血浆 GFAP 似乎比脑脊液 GFAP 表现更精准。不过，看似前景光明的血浆 GFAP 作为反应性星形胶质细胞生物标志物的道路，却布满了 “荆棘”。研究发现，血浆 GFAP 水平与通过11C - 氘 - L - 司来吉兰（11C - DED）PET 成像检测的星形胶质细胞反应性之间存在差异，这就引发了人们的思考：血浆 GFAP 真的能准确反映反应性星形胶质细胞的情况吗？

为了解开这些疑惑，来自韩国基础科学研究所认知与社会中心、延世大学医学院核医学系、瑞典哥德堡大学、伦敦大学学院女王广场神经病学研究所和瑞典萨尔格伦斯卡大学医院神经精神科的研究人员 Wongu Youn、Mijin Yun、C. Justin Lee 和 Michael Sch?ll 等开展了深入研究 。他们通过对多项研究的综合分析，发现血浆 GFAP 存在诸多问题，不能简单地作为反应性星形胶质细胞的生物标志物，研究成果发表在《Molecular Neurodegeneration》杂志上。

在研究方法上，研究人员主要通过对已发表的大量研究数据进行分析，涵盖多个疾病队列研究。这些队列包含了患有不同神经退行性疾病的患者，为研究提供了丰富的样本基础。同时，借助 PET 成像技术、酶联免疫吸附测定（ELISA）及超灵敏的单分子阵列（SIMOA）技术等，从多角度探究血浆 GFAP 与反应性星形胶质细胞之间的关系。

研究结果主要体现在以下两个方面：

1. 血浆 GFAP 的来源问题：血浆 GFAP 的来源尚不明确，它是否来自脑脊液或者特定的（反应性）星形胶质细胞存在不确定性。虽然传统观点认为，反应性星形胶质细胞增生时，GFAP 表达增加，进而导致脑脊液和血液中 GFAP 水平升高，但在神经退行性疾病进展过程中，当血脑屏障完整时，血液 GFAP 水平升高的机制却不清楚。而且，近期研究发现，在常染色体显性和散发性 AD 病例中，血浆 GFAP 水平与星形胶质细胞反应性呈负相关，在 5xFAD 转基因小鼠模型中，脑和血浆 GFAP 浓度也呈负相关。在 AD 的症状前阶段，脑脊液和血浆 GFAP 就有适度升高，且血浆 GFAP 升高先于脑脊液 GFAP，幅度也不同。此外，GFAP 不仅在星形胶质细胞中表达，在其他多种细胞（如发育中的神经祖细胞、室管膜细胞、周围神经系统的非髓鞘化雪旺细胞、视网膜的 Müller 胶质细胞等）中也有表达。在病理状态下，这些非脑细胞的 GFAP 表达也会上调，使得确定血液 GFAP 的来源更加困难。
2. 血浆 GFAP 与其他胶质生物标志物的不一致性：脑脊液 GFAP 水平与其他胶质生物标志物（如 CHI3L1、S100B 以及由小胶质细胞分泌的可溶性髓系细胞触发受体 2（sTREM2））相关性较强，但血浆 GFAP 水平与这些标志物的关系却存在矛盾。血浆 GFAP 水平与18F - SMBT - 1 摄取呈正相关，但与11C - DED 或脑组织中的 GFAP 水平无相关性甚至呈负相关 。在多发性硬化（MS）队列研究中，血清 GFAP 水平无法预测疾病活动和进展，而脑脊液 GFAP 水平则可以。

研究结论和讨论部分强调，尽管血浆 GFAP 水平目前被广泛接受作为反映神经退行性疾病阶段的生物标志物，与其他标志物（如磷酸化 tau 蛋白、淀粉样蛋白 β 42/40、神经丝轻链蛋白（NfL））一起有助于理解疾病进展，但要想将其作为可靠的生物标志物，还需要深入研究其来源，明确与病理生理状况的因果关系。未来应通过绘制 GFAP 在所有相关组织中的表达图谱、在特定细胞类型中选择性标记或靶向 GFAP、借助 PET 成像技术以及分析星形胶质细胞来源的外泌体等方式，深入探究 GFAP 释放的机制。同时，还需要全球范围内的纵向队列研究，并采用严格标准化的测量方法，结合反应性星形胶质细胞的成像探针，这样才能让血浆 GFAP 成为精准、可靠的生物标志物，为神经退行性疾病的诊断和治疗提供有力支持。这项研究对推动神经退行性疾病生物标志物的发展意义重大，为后续研究指明了方向，让科研人员更加谨慎地看待血浆 GFAP 的作用，避免盲目应用，从而更科学地开展相关研究。