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为解决药物 - 靶点结合亲和力（DTA）预测难题，研究人员开展基于深度学习的 SMFF-DTA 模型研究。结果显示该模型在多种指标上表现优异，能高效准确预测 DTA，对药物研发意义重大。
在药物研发的漫长征程中，寻找有效的药物就如同在茫茫大海里捞针。药物发现过程极为复杂，不仅耗时长久，通常需要 10 - 15 年，而且成本高昂，推出一种新药往往要花费超过 2 亿美元。在这个过程里，药物与靶点的相互作用至关重要，药物通常作为配体与靶蛋白结合发挥作用，而药物 - 靶点结合亲和力（Drug-Target Binding Affinity，DTA）则直接关系到药物的疗效，它就像一把精准的尺子，衡量着药物与靶蛋白之间的 “契合度” ，对其进行准确预测能够极大地加速药物筛选进程，推动药物的发现、设计与再利用。
早期的 DTA 预测主要依赖湿实验，虽然结果可靠准确，但过程繁琐且成本高。随着科技发展，基于物理或分子对接的预测方法出现，然而，基于物理的方法计算成本高，分子对接方法结果又不够准确。机器学习模型虽在处理低维数据上有优势，但严重依赖人工提取特征，对研究人员的专业知识要求极高。深度学习技术兴起后，基于深度学习的方法开始应用于药物研发各阶段，不过现有的基于序列或结构的方法仍存在不足，比如基于序列的方法会丢失结构信息，基于结构的方法计算复杂，且多模态信息融合困难。
为了攻克这些难题，中国大学的研究人员提出了一种全新的深度学习模型 ——SMFF-DTA（Sequential Multi-Feature Fusion Method with Multiple Attention Mechanisms，基于多序列特征和多注意力机制的顺序多特征融合方法） 。该研究成果发表在《BMC Biology》上，为药物研发领域带来了新的曙光。
研究人员在开展这项研究时，主要运用了以下几种关键技术方法：
- 多数据集实验：使用 Davis 和 KIBA 两个高质量公共数据集进行实验，其中 Davis 包含 68 种药物和 442 个靶点，共 30,056 个药物 - 靶点样本；KIBA 有 2111 种药物和 229 个靶点，形成 118,254 个样本37。
- 输入表示与特征提取：在输入表示方面，对药物和靶点的信息进行全面提取。药物输入包括简化分子线性输入规范（Simplified Molecular Linear Input Specification，SMILES） 、摩根指纹（Morgan fingerprints）和原子理化性质等特征；靶点输入涵盖氨基酸序列、二级结构和理化性质特征。同时，设计了特征编码器，利用 1D 卷积神经网络（1D Convolutional Neural Network，1D CNN）和双向门控循环单元（Bidirectional Gated Recurrent Unit，BiGRU）分别提取局部和全局特征8910。
- 多注意力机制：设计了多注意力块，通过间接获取交互权重图和直接使用多头交叉注意力机制，有效捕捉药物 - 靶点的交互特征11。
下面来看看具体的研究结果：
- 性能评估：将 SMFF-DTA 与七种最先进的方法对比，在 Davis 和 KIBA 数据集上，SMFF-DTA 均取得了更好的性能。在 Davis 数据集中，与第二好的结果相比，均方误差（Mean Squared Error，MSE）降低了 2%，Rm2提高了 1.6%，一致性指数（Concordance Index，CI）提高了 0.4%；在 KIBA 数据集中，MSE 降低了 0.5%，Rm2提高了 1.2%，CI 提高了 0.4%1。
- 消融实验：
- 多特征输入：实验表明多特征输入可提升模型性能，实现全面的输入表示很有必要。例如，仅输入药物 SMILES 和靶氨基酸序列，模型性能不如加入药物指纹和靶二级结构，再加入药物原子和靶残基的理化性质后，性能进一步提升2。
- 交互信息捕捉：对交叉注意力、交互块和多注意力块进行消融实验发现，去除任何一个交互捕捉部分都会使模型性能下降，说明直接和间接捕捉交互的方式协同作用，能有效提取交互特征4。
- 编码方法有效性：对比三种药物原子理化性质的编码方法，发现考虑原子顺序且非原子位填充前一个原子特征的方法（Method 3）性能最佳，表明这种编码方式能有效表达药物原子的理化性质5。
- 案例研究：从 PDBbind 数据库中随机选取 9 种化合物，用在 KIBA 数据集上训练的模型预测其亲和力，9 个样本中有 8 个的预测结果与 PDBbind 实验值的排名一致，证明了模型具有一定的泛化性和适用性6。
研究结论和讨论部分指出，SMFF-DTA 为药物和靶点的结构信息及理化性质提供了序列表示，创新地编码了药物原子和氨基酸残基的理化性质 。同时，该模型能直接和间接捕捉重要的交互特征，具有较高的准确性、相关性和泛化能力，是药物再利用和筛选的有效技术。不过，研究中也发现了一些问题，比如对于短蛋白序列的训练不足，这也为后续研究指明了方向，即进一步探究如何更好地处理不同长度的蛋白序列，以提高模型的通用性。总的来说，SMFF-DTA 模型的提出为药物研发领域带来了新的思路和方法，有望推动药物研发进程，让新药的诞生不再如此艰难。
