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骨肉瘤（OS）患者预后差，肺转移是主要障碍。研究人员探究 OS 肺转移机制，发现转移型 OS 细胞分泌 CCL2，诱导 M2 样 TAMs 在肺组织积累，促进肺转移。这为防治 OS 肺转移提供新靶点，意义重大。
在医学领域，骨肉瘤（Osteosarcoma，OS）就像一颗 “定时炸弹”，严重威胁着儿童和青少年的生命健康。它是最常见的原发性恶性骨肿瘤，尽管针对局部疾病的治疗手段在不断进步，让超过 60% 的患者长期生存率有所提高，但对于发生远处转移，尤其是肺转移的患者来说，情况却不容乐观。超过 80% 的转移性 OS 患者会出现肺转移，他们的预后很差，目前针对肺转移的治疗策略效果不佳。这背后的原因是，OS 肺转移的具体机制一直是个未解之谜，严重阻碍了治疗方案的开发。
为了揭开这个谜团，来自日本冈山大学（Okayama University）等机构的研究人员展开了深入研究。他们的研究成果发表在《Cancer Immunology, Immunotherapy》杂志上，为攻克 OS 肺转移带来了新的希望。
研究人员采用了多种关键技术方法。在细胞和动物实验方面，使用了小鼠和人类的 OS 细胞系构建原位肿瘤模型；通过流式细胞术（Flow cytometry）分析肿瘤、肺和脾组织中的免疫细胞；运用细胞因子阵列（Cytokine array）和酶联免疫吸附测定（ELISA）鉴定 OS 细胞分泌的因子。在分子生物学层面，进行 RNA 提取和逆转录定量聚合酶链反应（RT-qPCR）检测基因表达；还对细胞外囊泡（Extracellular vesicles，EVs）进行了分离、纯化及相关分析。此外，研究人员收集了公共数据集和临床样本进行分析。
下面来看具体的研究结果：
- 肺转移与巨噬细胞积累的差异：研究人员构建了带有非转移性和转移性 OS 细胞的原位肿瘤模型。结果发现，转移性 LM8 和 143B 细胞能形成肺转移，而非转移性 Dunn 和 HOS 细胞则不会。并且，肺组织中转移性肿瘤的 M2 样巨噬细胞明显增多，M1 样巨噬细胞减少，这表明具有转移潜力的 OS 细胞会促进肺组织中 M2 样巨噬细胞的积累。
- CCL2 的分泌差异：通过细胞因子阵列和 ELISA 分析，研究人员发现转移性 OS 细胞（LM8 和 143B）分泌的 CCL2 显著高于非转移性细胞（Dunn 和 HOS），RT-qPCR 也证实了转移性 OS 细胞中 CCL2 mRNA 的表达更高，说明转移性 OS 细胞产生和分泌更多 CCL2。
- CCL2 在 EVs 中的情况：研究显示，转移性 OS 细胞分泌的 EVs 中 CCL2 含量丰富，且其数量和 CCL2 水平均高于非转移性 OS 细胞。进一步研究发现，转移性 OS 细胞分泌的 EVs 优先在肺组织的巨噬细胞中积累，且部分依赖 CCL2。
- CCL2 中和抗体的作用：在原位肿瘤模型小鼠中注射 CCL2 中和抗体，结果发现虽然对原发性肿瘤生长没有抑制作用，但能显著抑制肺转移和肺组织中 M2 样巨噬细胞的积累，表明 CCL2 在肺转移和 M2 样巨噬细胞积累中起关键作用。
- 临床意义探究：对肉瘤组织和 OS 患者活检样本的分析表明，CCL2 表达与 M2 样巨噬细胞积累显著相关，提示 CCL2 在诱导原发性 OS 肿瘤中 M2 样巨噬细胞积累方面具有重要作用。
在讨论部分，研究人员指出，他们的研究表明骨肉瘤细胞分泌的 CCL2 部分包裹在 EVs 中，可诱导肺组织中 M2 样巨噬细胞积累，从而促进肺转移。CCL2 是预防骨肉瘤肺转移的潜在治疗靶点，但单独使用 CCL2 中和抗体可能存在局限性，联合 CCL2 - CCR2 轴抑制剂和免疫疗法或许更有前景。此外，监测血液中 CCL2 水平可能成为预测癌症患者预后的生物标志物，基于纳米颗粒（NP）的策略在骨肉瘤的诊断和治疗方面也展现出潜力。
总的来说，这项研究揭示了骨肉瘤肺转移的重要机制，为开发新的治疗策略提供了关键靶点，对改善骨肉瘤患者的预后具有重要意义，也为后续研究指明了方向。
