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在结直肠癌（CRC）治疗中，微卫星稳定（MSS）型 CRC 对免疫检查点抑制剂（ICIs）反应不佳。研究人员开展了 HIF-PH 抑制剂对 MSS CRC 影响的研究。结果发现其可激活抗肿瘤免疫反应，抑制肿瘤生长。这为 MSS CRC 治疗提供了新思路。
结直肠癌，这个全球范围内的健康 “大反派”，严重威胁着人们的生命。在癌症相关死亡率排行榜上，它稳居第二，是当之无愧的 “狠角色”。免疫疗法的出现，本是对抗癌症的新希望，可对于微卫星稳定（MSS）型结直肠癌患者来说，却像是 “水中月，镜中花”。这类患者占结直肠癌患者的大多数，然而他们对免疫检查点抑制剂（ICIs）并不敏感，治疗效果差强人意。这可怎么办呢？科学家们决心要打破这一困境，于是开启了一场探索之旅。
日本冈山大学的研究人员挺身而出，致力于寻找新的治疗方法。他们将目光聚焦在了缺氧诱导因子（HIF）身上。HIF 是一种在人体适应低氧环境中起着关键作用的转录因子。在肿瘤的世界里，缺氧是肿瘤微环境（TME）的一大特点，它不仅帮助肿瘤细胞逃避机体的免疫监视，还让它们对各种治疗产生抵抗。以往的研究发现，HIF-1α 在 CD8+T 细胞中的上调可以增强其抗肿瘤效应功能，那么能不能通过调节 HIF 来增强对 MSS 型结直肠癌的免疫治疗效果呢？基于这个想法，研究人员开展了一系列研究。最终他们发现，HIF - 脯氨酰羟化酶（HIF-PH）抑制剂诱导的假缺氧能够激活抗肿瘤免疫反应，至少部分是通过诱导脾脏和肿瘤微环境中 CD4+T 细胞分泌白细胞介素 - 2（IL-2）来实现的，这为 MSS 型结直肠癌的治疗带来了新的曙光。该研究成果发表在《Cancer Immunology, Immunotherapy》杂志上。
为了开展这项研究，研究人员采用了多种技术方法。在细胞实验方面，他们利用体外培养的人源和鼠源结肠癌细胞系以及鼠 T 细胞，观察 HIF-PH 抑制剂对细胞的影响。在动物实验中，构建了携带 Colon26 肿瘤的小鼠模型，以此评估抑制剂对肿瘤免疫反应的作用。同时，运用免疫组织化学（IHC）、逆转录定量聚合酶链反应（RT-qPCR）和流式细胞术等技术，对肿瘤和脾脏样本进行分析，从而探究潜在的作用机制 。
研究结果主要从以下几个方面展开：
- HIF-PH 抑制剂的体内外抗肿瘤效果：研究人员选用了具有铁螯合特性的 HIF-PH 抑制剂罗沙司他（Roxadustat）和伐度司他（Vadadustat）。体外实验中，这两种抑制剂对 CD8+T 细胞和 MSS 型结肠癌细胞系的增殖没有影响。但在体内实验中，罗沙司他和伐度司他显著抑制了免疫功能正常的 BALB/c 小鼠的肿瘤生长，而在缺乏成熟 T 细胞的 BALB/c 裸鼠中，这种抑制作用消失，这表明肿瘤生长抑制是由免疫反应介导的。
- 对肿瘤免疫反应的影响：免疫组织化学和流式细胞术分析显示，罗沙司他治疗显著增加了 CD8+和 CD4+肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）的数量和百分比，同时减少了 Foxp3+调节性 T 细胞（Tregs）的数量和比例。此外，肿瘤组织中免疫相关基因如 Ifng、Gzmb、Cxcl9 和 Cxcl10 的表达上调，外周血中白细胞数量增加，这些都表明 HIF-PH 抑制剂促进了 TILs 的募集和激活，增强了抗肿瘤免疫反应。
- 对 IL-2 产生及 T 细胞功能的影响：RT-qPCR 分析发现，HIF-PH 抑制剂处理后，肿瘤组织和脾脏 CD4+T 细胞中 IL-2 表达呈上升趋势。进一步研究证实，罗沙司他促进了脾脏 CD4+T 细胞分泌 IL-2。补充 IL-2 能促进 CD8+T 细胞激活，而阻断 IL-2 则抑制其激活，这表明 CD4+T 细胞来源的 IL-2 是 CD8+T 细胞激活的关键驱动因素。同时，罗沙司他促进了脾脏中效应样 CD8+T 细胞的积累和干细胞样 CD8+T 细胞的分化。
- 与抗 PD-1 抗体联合治疗的效果：MSS 型肿瘤对 ICIs 反应不佳，研究人员评估了罗沙司他与抗 PD-1 抗体联合治疗的效果。结果显示，联合治疗显著抑制了肿瘤生长，增加了 CD8+和 CD4+TILs 的数量。联合治疗还诱导了 CD8+T 细胞从干细胞样向效应样状态的增殖和表型转变，增强了其细胞毒性潜力，且该过程与罗沙司他诱导的 IL-2 产生增加有关。
研究结论表明，HIF-PH 抑制剂诱导的假缺氧通过激活肿瘤免疫反应抑制了 MSS 型结直肠癌的生长，这一过程主要是通过诱导 CD4+T 细胞分泌 IL-2 来实现的。在讨论部分，研究人员指出，虽然 HIF-1α 通常被认为是肿瘤进展的促进因子，但激活肿瘤免疫反应可以减轻其潜在的促肿瘤生长风险。此外，HIF-PH 抑制剂在增加 IL-2 水平的同时，还能减少 Tregs 数量，这比其他 IL-2 疗法更具优势。然而，目前 HIF-PH 抑制剂在 MSS 型结直肠癌治疗中的临床应用仍面临一些挑战，如合适的药物剂量、安全性以及 HIF-1α 表达的持续时间等问题。尽管如此，这项研究依然为 MSS 型结直肠癌的免疫治疗开辟了新的方向，为后续的临床研究和治疗策略的优化提供了重要的理论依据，有望在未来为众多 MSS 型结直肠癌患者带来新的希望。
