人脐带间充质干细胞外泌体通过激活巨噬细胞SIRT1-FXR通路修复炎症性肠病的作用机制

针对炎症性肠病(IBD)现有疗法效果不佳的问题，研究人员探索了人脐带间充质干细胞外泌体(hucMSC-Ex)通过调控巨噬细胞SIRT1-FXR通路抑制NLRP3炎症小体激活的作用机制。研究发现hucMSC-Ex可降低FXR乙酰化水平，显著改善DSS诱导的小鼠IBD症状，为IBD治疗提供了新型细胞治疗策略。

　　

炎症性肠病(IBD)作为一种慢性免疫性疾病，全球发病率持续攀升，但现有治疗方案如免疫调节剂和单克隆抗体疗效有限。更棘手的是，IBD还是胃肠道肿瘤的重要风险因素。在IBD发病机制中，巨噬细胞功能异常被认为是关键环节，但其具体调控机制尚未完全阐明。与此同时，FXR（法尼醇X受体）作为胆汁酸代谢的核心调控因子，在肝脏疾病中的作用已被广泛研究，但其在肠道炎症中的功能，特别是与巨噬细胞活化的关系仍属未知领域。

江苏大学的研究团队在《Stem Cell Research》发表的研究中，创新性地将目光投向人脐带间充质干细胞外泌体(hucMSC-Ex)。这种直径30-200nm的纳米级囊泡，因其良好的生物相容性和稳定性，已成为再生医学研究的热点。研究人员通过建立DSS诱导的小鼠IBD模型和LPS/Nigericin刺激的巨噬细胞炎症模型，结合SIRT1抑制剂EX527干预实验，系统揭示了hucMSC-Ex通过SIRT1-FXR通路调控巨噬细胞功能的新机制。

关键技术方法包括：从健康产妇脐带中分离培养hucMSC并提取外泌体（通过超速离心法，经TEM和NTA鉴定）；构建DSS诱导的BALB/c小鼠IBD模型（3%DSS饮水）和LPS/Nigericin刺激的RAW264.7、THP-1巨噬细胞炎症模型；采用qRT-PCR、Western blot、免疫共沉淀(IP)等技术检测SIRT1-FXR通路和NLRP3炎症小体相关分子表达；使用临床IBD患者和健康人结肠组织标本进行免疫组化对比分析。

研究结果显示：在动物模型中，hucMSC-Ex治疗显著改善了DSS诱导的小鼠体重下降、血便等症状，结肠长度缩短和脾肿大得到缓解。组织学分析显示hucMSC-Ex能保护结肠腺体结构，减少炎性细胞浸润。分子机制上，hucMSC-Ex显著上调了结肠组织中SIRT1和FXR的表达，同时降低FXR乙酰化水平和NLRP3炎症小体活性。

在细胞实验中，hucMSC-Ex处理使巨噬细胞促炎因子TNF-α和IL-6表达下降，抗炎因子IL-10上升。免疫共沉淀证实hucMSC-Ex通过SIRT1介导的FXR去乙酰化，直接抑制NLRP3炎症小体活化。当加入SIRT1抑制剂EX527后，这种保护作用被显著削弱，反向验证了SIRT1-FXR通路的关键作用。

特别值得注意的是，临床样本分析发现IBD患者结肠组织中FXR表达低于健康人群，而乙酰化水平更高，这为机制研究提供了临床相关性支持。免疫荧光显示hucMSC-Ex能显著减少巨噬细胞中Caspase 1的表达，从形态学上证实其对炎症小体活化的抑制作用。

这项研究首次阐明hucMSC-Ex通过"SIRT1-FXR-NLRP3"轴调控巨噬细胞功能的分子机制：hucMSC-Ex激活巨噬细胞中SIRT1表达→促进FXR去乙酰化→抑制NLRP3炎症小体组装→减轻肠道炎症反应。这一发现不仅拓展了对FXR在肠道免疫中作用的认识，还为IBD治疗提供了潜在的新型生物制剂。相比传统FXR激动剂，hucMSC-Ex具有多靶点、低毒性的优势，其天然携带的生物活性成分可能产生协同治疗效应。

研究的创新性体现在：首次将SIRT1-FXR通路研究与IBD治疗相联系；揭示FXR乙酰化状态与NLRP3炎症小体活性的直接关联；开发了基于hucMSC-Ex的IBD治疗新策略。未来研究可进一步解析hucMSC-Ex中发挥治疗作用的关键活性成分，探索其对巨噬细胞极化的影响，以及该通路与胆汁酸代谢的交互作用，为临床应用提供更充分的理论依据。