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帕金森病（PD）患者中脑多巴胺能（mDA）神经元退化，现有细胞疗法存局限。研究人员对 PD 小鼠模型进行人诱导多能干细胞（hiPSC）源 mDA 祖细胞脑内移植，发现移植神经元具多巴胺能样功能特性，但也有差异。该研究为 PD 细胞治疗提供新依据。
帕金森病（Parkinson’s disease，PD）是一种复杂的神经系统疾病，它如同潜伏在人体中的 “恶魔”，悄无声息地侵蚀着中脑多巴胺能（mesencephalic dopaminergic，mDA）神经元 ，这些神经元位于黑质（substantia nigra，SN），它们的退化就像多米诺骨牌一样，打破了基底神经节环路的平衡，进而引发一系列运动和非运动功能障碍，严重影响患者的生活质量。
目前，针对帕金森病的细胞疗法旨在补充缺失的 mDA 神经元，恢复去神经支配的前脑靶点的多巴胺神经传递。然而，在临床试验中，mDA 神经元通常被植入到纹状体这一目标区域，而非其正常所在的黑质。这种异位定位就像是让士兵站错了队伍，可能会影响移植神经元的功能，因为它们无法获得宿主适当的传入调节。而且，此前大多数使用人多能干细胞来源的 mDA 神经元的移植研究，都未对移植后 6 个月以上的移植物成熟度和功能进行分析，这就好比搭建了一座桥梁，却不知道它是否能长期稳固通行。
为了解决这些问题，法国普瓦捷大学（Université de Poitiers）的研究人员开展了一项极具意义的研究。他们将 hiPSC 来源的 mDA 祖细胞移植到帕金森病小鼠模型的黑质致密部（substantia nigra pars compacta，SNpc），并对移植后 9 - 12 个月的小鼠进行体内电生理记录，以此评估移植的 mDA 神经元的长期功能。
研究人员主要运用了以下关键技术方法：首先是细胞培养与诱导分化技术，将人类成纤维细胞重编程为 hiPSC，并诱导其分化为 mDA 祖细胞；其次是动物模型构建技术，利用 6 - 羟基多巴胺（6 - OHDA）构建 RAG2 - KO 小鼠帕金森病模型；最后是体内电生理记录技术，在麻醉小鼠中记录移植的 mDA 神经元的体内单细胞外活动。
研究结果如下：
- 移植神经元的特性：在移植前，研究人员确认了 hiPSC 来源的细胞表达特定的多巴胺能前体生物标志物，且在移植 12 个月后，hiPSC 来源的 DA 前体分化为 mDA 和 GABA 能神经元，并且移植的 mDA 神经元能够恢复退化的黑质纹状体通路，其轴突通过内侧前脑束投射到纹状体。
- 电生理特性 - 动作电位波形：移植的 mDA 神经元与对照组黑质 mDA 神经元的动作电位波形相似，总 spike 持续时间（TS）、初始 spike 持续时间（IS）和半最大 spike 持续时间（HS）均无显著差异，且其 HS 值与人类 mDA 神经元的范围相符，这表明移植的 mDA 神经元具备产生多巴胺能样表型的膜通道受体和分子机制。
- 电生理特性 - 放电模式：移植的 mDA 神经元与对照 mDA 神经元具有相似的自发活动特性，可表现为规则或不规则的单峰放电模式，也能间歇性切换到高频爆发模式。不过，移植的 mDA 神经元平均放电频率显著低于对照 mDA 神经元，且其放电频率与放电模式相关，不规则放电的移植 mDA 神经元平均放电频率更低。在爆发活动方面，虽然移植的 mDA 神经元爆发活动比例低于对照 mDA 神经元，但两者的爆发特性如平均峰数、峰内频率等相似，只是连续峰间间隔在两者间存在差异。
研究结论和讨论部分指出，该研究首次在动物模型中证明了脑内移植的 mDA 神经元的体内电生理功能。移植的 mDA 神经元具有多巴胺能样的功能特性，包括内在膜电位振荡导致的规则放电模式，以及不规则和爆发放电模式，这表明它们与其他调节黑质中脑多巴胺能神经元的脑区存在兴奋性和抑制性相互作用。然而，移植的 mDA 神经元也显示出与对照 mDA 神经元不同的特性，这可能与它们的人类来源或移植后一年仍未完全成熟有关。
总体而言，这项研究为帕金森病的细胞治疗提供了重要的理论依据和实验支持，表明脑内 mDA 神经元移植比纹状体内移植更能以生理方式修复受损的黑质纹状体通路。不过，该方法仍需进一步研究以提高移植疗效，为未来临床应用于患者带来希望。这一研究成果发表在《Stem Cell Research & Therapy》上，为该领域的研究开辟了新的方向，有望推动帕金森病治疗技术的进一步发展。
