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这篇综述聚焦小分子激酶抑制剂（SMKIs）在癌症治疗中的心脏毒性。阐述了多种 SMKIs 引发的心脏不良反应，深入探讨其毒性机制，还介绍了现有治疗策略和动物模型。为临床合理用药、降低心脏毒性风险提供重要参考。
引言
癌症严重威胁全球人类生命健康，中国和美国在 2022 年新发病例和死亡人数众多。传统癌症治疗手段常面临肿瘤复发、耐药等问题。分子靶向治疗和癌症免疫疗法的出现带来新希望，其中小分子激酶抑制剂（SMKIs）成为重要治疗策略。自 2001 年以来，美国食品药品监督管理局（FDA）批准了大量抗癌药物，不少属于 SMKIs。然而，随着其广泛应用，部分 SMKIs 在治疗癌症时出现不同程度的心脏毒性不良反应，这一现象不容忽视。
受体酪氨酸激酶抑制剂
- 表皮生长因子受体（EGFR）抑制剂：非小细胞肺癌（NSCLC）中 EGFR 突变常见，EGFR 酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）通过靶向突变信号治疗癌症，但部分药物存在心脏毒性，如 QT 间期延长、左心室射血分数（LVEF）降低等。
- 第一代 EGFR-TKIs：吉非替尼（Gefitinib）、厄洛替尼（Erlotinib）和埃克替尼（Icotinib）是第一代 EGFR-TKIs。吉非替尼心脏毒性发生率约 1.6%，可引发心肌梗死（MI）、房颤（AF）等，机制包括增强 PTEN 和 FoxO3a 表达等；厄洛替尼可导致心肌缺血、静脉血栓栓塞等123。
- 第二代 EGFR-TKIs：阿法替尼（Afatinib）是第二代不可逆 EGFR-TKI，有病例显示其引发的心力衰竭症状在更换为吉非替尼后恢复正常，但具体机制有待研究4。
- 第三代 EGFR-TKIs：奥希替尼（Osimertinib）用于治疗 EGFR T790M 阳性 NSCLC，其引发的 HF、AF 和 QT 间期延长等心脏毒性较前两代更常见。此外，奥莫替尼（Aumonertinib）和伏美替尼（Furmonertinib）也会导致 QT 间期延长等心脏问题56。
- 其他 EGFR-TKIs：拉帕替尼（Lapatinib）是 EGFR 和 HER2 双靶点 TKI，可使 LVEF 可逆性降低；奈拉替尼（Neratinib）用于治疗 HER2 阳性乳腺癌，可导致心律失常、QT 间期延长等。临床对 LVEF 相关问题有监测和处理建议78。
- 间变性淋巴瘤激酶（ALK）抑制剂：ALK 属于胰岛素受体超家族，其基因突变与多种肿瘤相关。ALK 抑制剂常见心脏不良反应是 QT 间期延长和心动过缓。
- 第一代 ALK 抑制剂：克唑替尼（Crizotinib）用于治疗 ALK/ROS1 阳性 NSCLC 和 ALK 阳性间变性大细胞淋巴瘤（ALCL），治疗中部分患者心率下降，还可能出现心肌梗死等。其心脏毒性机制包括抑制超极化激活环核苷酸门控通道 4、抑制 hERG 通道等，二甲双胍可能缓解其心脏毒性910。
- 第二代 ALK 抑制剂：第二代 ALK 抑制剂用于治疗克唑替尼耐药患者。色瑞替尼（Ceritinib）可导致 QT 间期延长；阿来替尼（Alectinib）有导致严重心动过缓、胸腔和心包积液的案例；布加替尼（Brigatinib）可引发心动过缓和高血压；恩沙替尼（Ensartinib）可导致心律失常1112。
- 第三代 ALK 抑制剂：洛拉替尼（Lorlatinib）是第三代 ALK 抑制剂，用于治疗晚期 ALK 阳性 NSCLC，有患者使用后出现 MI，需停药13。
VEGFR/FGFR/PDGFR 抑制剂
肿瘤血管生成对肿瘤发展至关重要，抑制血管内皮生长因子受体（VEGFR）、血小板衍生生长因子受体（PDGFR）和成纤维细胞生长因子受体（FGFR）是常见抗血管生成策略，相关药物多为多激酶抑制剂，主要心脏毒性为高血压等。
- 舒尼替尼（Sunitinib）：舒尼替尼是多激酶抑制剂，用于治疗肾细胞癌和伊马替尼耐药的胃肠道间质瘤（GIST）。临床研究显示其可导致高血压、LVEF 降低、充血性心力衰竭（CHF）等，机制包括抑制 VEGFR、PDGFR 和 AMPK 表达等，临床需密切监测患者血压和 LVEF141516。
- 索拉非尼（Sorafenib）：索拉非尼是首个获批的抗血管生成多激酶抑制剂，用于治疗多种癌症。它可引发急性冠状动脉综合征、高血压等，机制涉及 RAF1 缺失、促进心肌细胞铁死亡等，靶向铁死亡可能是预防其心脏毒性的有效方法1718。
- 阿昔替尼（Axitinib）：阿昔替尼是第二代 VEGFR 抑制剂，用于治疗晚期肾细胞癌，其常见不良反应是高血压，临床需密切监测血压并调整剂量19。
- 瑞戈非尼（Regorafenib）：瑞戈非尼是多靶点激酶抑制剂，用于治疗结直肠癌（CRC）、GIST 和肝细胞癌（HCC）等，可导致高血压、房颤、MI 等心脏不良反应20。
- 凡德他尼（Vandetanib）：凡德他尼是 EGFR、VEGFR 和 RET 抑制剂，用于治疗髓样甲状腺癌，常见不良反应为高血压和 QT 间期延长21。
- 尼达尼布（Nintedanib）及其他：尼达尼布用于治疗特发性肺纤维化和转移性食管癌、胃癌等，可导致高血压。其他多激酶抑制剂如瑞普替尼（Ripretinib）、卡博替尼（Cabozantinib）和帕唑帕尼（Pazopanib）等也有心脏毒性，如 QT 间期延长、高血压和 MI 等。阿帕替尼（Apatinib）、安罗替尼（Anlotinib）等同样会引发高血压等心脏问题。临床需定期监测患者血压，对高血压进行干预2223。
非受体酪氨酸激酶抑制剂
- BCR-ABL 抑制剂：BCR-ABL 融合基因编码的蛋白可驱动白血病细胞增殖，伊马替尼（Imatinib）、达沙替尼（Dasatinib）和尼洛替尼（Nilotinib）等是常用的 BCR-ABL 抑制剂，但使用时常伴随心脏毒性。
- 伊马替尼：伊马替尼是第一代 BCR-ABL 抑制剂，用于治疗慢性髓性白血病（CML）等。其引发的 CHF 起初被认为罕见，发生率 0.7%，机制包括激活内质网应激、诱导心肌细胞凋亡等。临床应用需谨慎，对有冠心病或 HF 风险的患者应评估左心室功能242526。
- 达沙替尼：达沙替尼是多激酶抑制剂，用于治疗成人和儿童 Ph?急性淋巴细胞白血病（ALL）和 CML 等，其心脏毒性比伊马替尼更严重，可导致 CHF、QT 间期延长和肺动脉高压等2728。
- 普纳替尼（Ponatinib）：普纳替尼是第三代 BCR-ABL 抑制剂，对 BCR-ABL T315I 突变有效，但心脏毒性严重，约 1/5 患者出现心脏毒性事件。其机制包括激活 S100A8/A9-NLRP3-IL-1β 信号通路、抑制 AKT/ERK 信号通路等。使用时需评估风险 - 获益比，密切监测心肺功能2930。
- 布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂：BTK 在 B 细胞恶性肿瘤中起关键作用，FDA 批准了多种 BTK 抑制剂，如伊布替尼（Ibrutinib）、阿卡替尼（Acalabrutinib）和泽布替尼（Zanubrutinib）等，但它们可导致 AF、高血压和室性心律失常等。
- 伊布替尼：伊布替尼是首个不可逆 BTK 抑制剂，用于治疗多种 B 细胞恶性肿瘤。其引发 AF 的概率为 5 - 20%，主要发生在 65 岁以上或有心血管疾病的患者中，机制包括抑制 C 末端 SRC 激酶（CSK）等。此外，还可导致室性心律失常，机制涉及钙失衡等，二甲双胍等可能缓解313233。
- 阿卡替尼：阿卡替尼是第二代 BTK 抑制剂，用于治疗套细胞淋巴瘤和 CLL 等。其也会导致 AF、高血压和 VA，但发生率低于伊布替尼，可作为伊布替尼不耐受患者的替代药物3435。
- 泽布替尼：泽布替尼是不可逆 BTK 抑制剂，用于治疗套细胞淋巴瘤，在 CLL 患者中 AF 发生率为 2.5%，其引发高血压的发生率低于伊布替尼3637。
动物模型
目前有多种动物模型用于研究 SMKIs 诱导的心脏毒性，如大鼠、小鼠和斑马鱼模型等。这些模型可观察药物对心脏的影响，研究心脏毒性机制，为寻找治疗方法提供依据。
当前治疗策略
治疗 SMKIs 诱导的心脏毒性策略主要包括降低药物剂量、停药、换药和对症治疗。治疗前需对患者进行全面评估，尤其是有心血管风险因素的患者，要进行心电图、超声心动图和血压监测等。治疗中持续监测，早期发现心脏毒性并干预。预防心脏毒性也很重要，包括生活方式干预和药物预防，如使用 ACE 抑制剂、β - 阻滞剂等。临床应根据患者个体情况选择合适药物，多学科会诊制定个性化治疗方案383940。
结论
SMKIs 在癌症治疗中至关重要，但心脏毒性不容忽视，可导致 QT 间期延长、高血压、心律失常、HF 等严重后果。其心脏毒性机制复杂，涉及信号通路抑制、离子通道干扰、活性氧（ROS）积累和血管内皮功能障碍等。临床医生需全面了解 SMKIs 心脏毒性，通过早期监测、针对性干预和个性化用药，在不影响癌症治疗效果的前提下降低心脏毒性风险，改善患者预后。随着更多 SMKIs 的研发，需进一步研究其心脏毒性，开发低心脏毒性的靶向药物414243。
