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骨肉瘤（OS）预后不佳，免疫治疗效果有限。研究人员开展基于肿瘤相关巨噬细胞（TAM）极化的预后模型研究。构建了含 8 个基因的模型，确定 BNIP3 为关键基因。该研究为骨肉瘤免疫治疗提供新方案。
在医学领域，骨肉瘤一直是威胁儿童和青少年健康的 “恶魔”。它是最常见的侵袭性骨恶性肿瘤，通常在长骨骨骺处 “安营扎寨” 。尽管肿瘤切除和新辅助化疗让部分骨肉瘤患者的五年生存率有所提升，但癌细胞的耐药性、高转移率仍是巨大难题。一旦发生转移，患者五年生存率骤降至 30% 以下，复发患者对药物的反应也不尽人意。免疫治疗虽为攻克癌症带来新希望，可在骨肉瘤治疗上却效果欠佳，肿瘤相关巨噬细胞（TAM）在其中的作用也尚不明确。在这样的困境下，为了找到更有效的治疗策略，中南大学湘雅三医院的研究人员展开了一场与骨肉瘤的 “较量”，相关研究成果发表在《Clinical and Experimental Medicine》上。
研究人员为了深入了解骨肉瘤，寻找更精准有效的治疗方法，进行了一系列实验研究。他们主要运用了单细胞 RNA 测序（scRNA-seq）技术，该技术能像 “显微镜” 一样，深入观察肿瘤免疫微环境（TIME）的复杂动态；加权基因共表达网络分析（WGCNA），用于筛选与巨噬细胞极化相关的关键基因；最小绝对收缩和选择算子算法（LASSO）以及多变量 Cox 回归，则助力构建预后模型。研究样本来自治疗应用研究生成有效治疗（TARGET）数据库中的 88 个骨肉瘤样本，以及基因表达综合数据库（GEO）中的 53 个样本。
下面来看看具体的研究结果。
- 巨噬细胞与免疫检查点抑制剂治疗关系：通过对骨肉瘤肿瘤微环境的细胞分析，发现巨噬细胞在免疫调节中至关重要，它在 PD-1 和 PD-L1 检测途径中显著富集，与其他细胞联系紧密，还明确了其相关的受体 - 配体对及上下游免疫治疗相关通路。
- 巨噬细胞极化相关枢纽基因的鉴定：利用多种生物信息学方法，确定了 141 个调节巨噬细胞极化的枢纽基因。功能富集分析表明，这些基因主要参与细胞因子介导的信号通路、单核细胞迁移等，在骨肉瘤的发生发展中意义重大。
- 免疫亚型的构建：依据 141 个枢纽基因，将样本分为两种免疫亚型。C2 亚型样本的肿瘤微环境、免疫细胞和免疫功能更优，免疫相关分子过程也更活跃。
- 风险模型的建立：从 141 个枢纽基因中筛选出 8 个基因（SCO2、YWHAN、GPR82、RNASET2、BRI3、IL2RG、BNIP3、PML）构建预后模型。低风险组患者总生存率更高，该模型预测能力强，还能根据风险评分、年龄、性别等因素构建列线图，辅助精准预测。
- 预后模型的验证：在 GSE21257 队列中，模型得到进一步验证。低风险评分患者预后更好，该模型的一致性指数（C-index）高于其他基于铜死亡、免疫原性细胞死亡等的预后模型，准确性更高。
- 风险评分、肿瘤免疫微环境与免疫治疗反应的相关性：低风险组与抗原加工呈递等免疫过程相关，高风险组则与黏着斑等通路有关。多数免疫细胞与风险评分呈负相关，低风险组免疫功能更强，对免疫治疗反应更好，且对多种靶向药物更敏感。
- 特征基因的筛选：通过多种机器学习算法筛选，确定 BNIP3 为关键特征基因。它在高风险组表达高，与骨肉瘤预后呈负相关，敲低 BNIP3 能抑制骨肉瘤细胞增殖、迁移，促进其凋亡。
- BNIP3 与肿瘤免疫微环境的关系及泛癌分析：BNIP3 与巨噬细胞 M0 呈正相关，与 M1、M2 呈负相关，在不同肿瘤组织中表达不同。低表达 BNIP3 的肿瘤患者对免疫检查点抑制剂（如 PD1 和 CTLA4）治疗反应更好。
- BNIP3 介导巨噬细胞 M1/M2 极化：共培养实验表明，骨肉瘤细胞可诱导巨噬细胞向 M2 极化，敲低 BNIP3 能抑制这一过程，为研究肿瘤与免疫细胞相互作用提供了新视角。
研究结论指出，该研究构建的风险模型能有效预测患者预后和免疫治疗疗效。BNIP3 在巨噬细胞极化和免疫治疗中作用关键，敲低它能抑制骨肉瘤细胞多种恶性行为及诱导的巨噬细胞 M2 极化。这一研究为深入理解巨噬细胞极化在肿瘤微环境中的调控作用提供了依据，为骨肉瘤及其他肿瘤的个性化免疫治疗开辟了新道路，不过由于样本量有限，后续还需更广泛的队列研究加以验证。
