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本文聚焦线粒体在红细胞（RBCs）相关疾病中的关键作用。详细阐述其在红细胞分化、贫血发病机制中的影响，以及对免疫调节、氧化应激和溶血的作用。还探讨了针对线粒体的治疗策略，为相关疾病研究和治疗提供重要参考。
线粒体在红细胞病理和疾病中的作用：从机制到治疗策略
红细胞（RBCs）作为血液中最主要的细胞成分，在氧气运输和二氧化碳排出中起着不可或缺的作用。其成熟过程伴随着细胞器，尤其是线粒体的选择性丢失。而线粒体，这个被誉为细胞 “能量工厂” 和代谢调节者的细胞器，在红细胞系成熟过程中扮演着至关重要的角色。线粒体代谢失调与多种疾病的发生发展相关，特别是在血液系统疾病中，线粒体的异常对疾病进程影响显著。本篇综述将全面探讨线粒体在红细胞异常相关疾病中的作用机制以及潜在治疗策略。
线粒体与红细胞成熟
在红细胞分化初期，线粒体通过调节能量代谢和促进代谢重编程，调控造血干细胞，助力早期细胞从多能性阶段向分化阶段转变。在红细胞生成后期，线粒体参与铁代谢、血红素生物合成以及网织红细胞的成熟过程。随着红细胞成熟进程推进，线粒体通过线粒体自噬（mitophagy）实现自我清除，这是产生完全成熟红细胞的必要步骤。线粒体自噬是指线粒体被包裹进自噬体，随后与溶酶体融合并降解的过程。
目前，虽然已发现多个与红细胞生成过程中线粒体自噬相关的蛋白，但完整机制仍有待进一步阐明。例如，NIP3 样蛋白 X（NIX）是红细胞成熟过程中线粒体自噬的关键调节蛋白，位于线粒体外膜（OMM），在红细胞终末分化阶段表达显著增加。ULK1 是红细胞成熟最后阶段清除线粒体和核糖体的关键调节因子，其表达水平与网织红细胞成熟过程中这些细胞器的自噬清除直接相关。自噬相关蛋白 7（Atg7）在调节网织红细胞线粒体清除中也发挥重要作用，敲除 Atg7 会导致小鼠贫血、淋巴细胞计数减少、网织红细胞增多，同时伴有线粒体去极化延迟和清除障碍。在 ULK1 和 Atg7 基因敲除小鼠模型中，线粒体清除只是部分受损，提示该过程可能还涉及其他途径。此外，泛素依赖途径也对红细胞成熟有贡献，在 βth3/+- 地中海贫血小鼠中，多余 α- 珠蛋白的毒性可通过红细胞内泛素介导的蛋白水解和自噬过程减轻。
线粒体的动态变化在红细胞生成过程中也十分关键。线粒体的碎片化是其自我清除的必要条件。促红细胞生成素刺激的红细胞生成依赖于线粒体融合与分裂的精确平衡，早期以融合为主，支持祖细胞向红细胞转变；后期则以分裂为主，抑制血红蛋白合成并影响红细胞分化。线粒体融合与分裂还会影响线粒体通透性转换孔（mPTP），在代谢重编程中发挥重要作用。任何线粒体功能或结构的异常都会损害红细胞分化，可能导致贫血和其他红细胞疾病。
线粒体在贫血中的作用
众多研究表明，针对线粒体相关途径的干预可能改善某些贫血状况。线粒体氧化磷酸化（OXPHOS）对红细胞早期分化和成熟至关重要。抑制 OXPHOS 会导致红细胞祖细胞分化缺陷、核糖体生物发生受损并诱导细胞凋亡，这与戴蒙德 - 布莱克范贫血（DBA）的临床表现相似。DBA 患者骨髓分析显示，OXPHOS 和核糖体生物发生途径均受到显著抑制，约 10% 的 OXPHOS 基因存在移码和无义突变。OXPHOS 激活剂辅酶 Q10 可部分缓解这些缺陷并增强 RanGAP1 蛋白表达。此外，DBA 患者红细胞生成早期线粒体生物发生增强受损也是疾病发生的重要因素。
在人类红细胞早期发育过程中，谷氨酰胺代谢上调，通过生成 α- 酮戊二酸（αKG）增强 OXPHOS。但在红细胞生成后期，OXPHOS 和活性氧（ROS）增加会阻碍细胞成熟和去核。持续产生晚期红细胞依赖于 αKG 驱动的 OXPHOS 下调。异柠檬酸脱氢酶 1（IDH1）下调会促进 αKG 氧化，导致病理性红细胞分化，而维生素 C 等 ROS 清除剂可缓解这一现象。IDH 突变在髓系疾病，如急性髓系白血病（AML）和骨髓增生异常综合征（MDS）中较为常见。
MDS 是一组异质性的克隆性造血干细胞疾病，贫血是其最常见症状。线粒体功能障碍在 MDS 相关贫血发病机制中起关键作用，主要通过早期细胞凋亡和无效红细胞生成体现，这与线粒体质量控制受损和线粒体 DNA（mtDNA）突变有关。先天性铁粒幼细胞贫血（CSA）是一种遗传性血液疾病，特征为血红素生物合成异常、铁硫（Fe-S）簇生物发生缺陷或与线粒体蛋白合成或 OXPHOS 相关的特定线粒体蛋白合成缺陷。线粒体假尿苷化对红细胞生成至关重要，与线粒体肌病、乳酸性酸中毒和铁粒幼细胞贫血综合征（MLASA）发病机制相关。MLASA 患者来源的诱导多能干细胞系和小鼠红细胞前体显示线粒体功能和蛋白合成受损，mTOR 抑制剂雷帕霉素可有效缓解这些患者的贫血表型。在 β- 地中海贫血患者红细胞终末分化过程中，线粒体自噬受阻导致线粒体清除缺陷，阻碍终末红细胞生成。
除血液系统疾病外，其他一些疾病中的贫血症状也可能与 mtDNA 相关。例如，mtDNA 突变小鼠模型研究表明，此类突变会阻碍红细胞发育过程中线粒体的清除，导致铁过载、氧化损伤、膜脂质结构改变、脾脏过早捕获红细胞以及红细胞寿命缩短，最终引发贫血，这一机制可能与线粒体疾病和老年人贫血有关。在败血症、肺炎和血液系统恶性肿瘤等病理状态下，红细胞可通过表面的 Toll 样受体 9（TLR9）与 CpG - mtDNA 相互作用，加速红细胞清除并激活先天免疫反应，导致贫血和促炎细胞因子分泌。
从线粒体研究角度，贫血病因主要可分为红细胞生成障碍和红细胞过度破坏两类。线粒体功能障碍是多种血液系统疾病患者贫血的重要病理因素。线粒体基因突变和功能缺陷对红细胞分化和代谢有重要影响。目前，线粒体相关研究大多处于临床前实验阶段，动物和细胞模型虽有助于了解特定血液疾病，但由于不同疾病病理机制存在差异，其适用性受到一定限制。
线粒体诱导红细胞的免疫调节
在健康成熟红细胞中通常不存在线粒体，但在镰状细胞病（SCD）、系统性红斑狼疮（SLE）和雷特综合征患者的成熟红细胞中却发现了线粒体的存在。线粒体的滞留可能是由于线粒体自噬或泛素 - 蛋白酶体系统缺陷导致。SCD 和 SLE 患者产生自身抗体的倾向增加，输血后产生针对红细胞抗原抗体的风险也更高。线粒体及其成分可能作为损伤相关分子模式（DAMPs）启动免疫反应，其在红细胞自身免疫和同种免疫中的作用值得深入研究。
I 型干扰素（IFNs）可增强红细胞的同种异体免疫反应。实验表明，阻断 IFN 受体可抑制抗体形成，而注射 IFN-α 则会刺激抗体产生。在核移植来源的胚胎干细胞中，不匹配的线粒体可触发适应性免疫反应，损害移植物存活并诱导 IFNγ 反应。SCD 患者网织红细胞和成熟红细胞中，线粒体成分的频率较高。含有线粒体的红细胞可通过环鸟苷酸 - 腺苷酸合成酶（cGAS）激活，强烈诱导干扰素刺激基因（ISGs）表达，随后释放 I 型 IFNs。此外，它们还能刺激先天免疫细胞产生 I 型 IFNs 和多种炎症介质，可能导致全身炎症现象。I 型 IFNs 基因特征在一系列自身免疫性疾病中显著上调，与 SLE 患者自身抗体产生和疾病严重程度增加相关。
成熟红细胞中存在的功能性线粒体可能加速细胞衰老，增加细胞脆性和溶血风险。镰状红细胞的快速分解会导致细胞外线粒体成分释放到血浆中，可能影响免疫反应和多种疾病进展。mtDNA 与自身免疫性疾病的关联在其他研究中也有发现。在 SLE 患者中，血小板脱颗粒与血液中氧化形式的 mtDNA（ox - mtDNA）浓度增加有关，ox - mtDNA 具有高度免疫原性，可能促进致病性 I 型干扰素反应。mtDNA 可通过激活 cGAS - STING 信号通路或与 TLR9 结合，促进 I 型 IFN 反应，启动先天免疫反应。虽然 SLE 通常不依赖输血治疗，但强烈的 IFNα/β 特征可能会增加狼疮小鼠模型输血后红细胞同种免疫的风险，也可能增加 SLE 患者输血后红细胞同种免疫的风险。
炎症是针对红细胞的免疫反应增强的已知风险因素。在生理条件下，脾脏巨噬细胞主要吞噬衰老或受损的红细胞，而不会触发免疫反应，其他类型的抗原呈递细胞（APCs）在体内仅少量吞噬红细胞。在 HOD 红细胞输血小鼠模型中，聚肌胞苷酸（poly (I:C)）诱导的炎症可将微弱的免疫反应放大为强烈反应，通过促进同种异体 T 细胞增殖和调节 APCs 亚型（CD8+和 CD11b+树突状细胞）显著增加红细胞同种抗体。SCD 和 SLE 患者循环中促炎细胞因子和 IFNs 水平较高，会影响红细胞的消耗模式。免疫原性 APCs 亚型可能更有效地清除衰老红细胞，从而引发体液免疫反应，导致自身抗体产生。目前还需要进一步研究确定捕获含线粒体红细胞（Mito+ RBCs）的特定 APCs 亚型。血液供体中网织红细胞频率增加以及受者红细胞中存在线粒体是同种免疫反应的关键风险因素。在小鼠模型中，供体网织红细胞中富含的线粒体蛋白和代谢物可独立于 TLR - 4 触发促炎细胞因子，增强同种免疫反应。脾脏 APCs 清除红细胞，而脾脏 B 细胞优先消耗网织红细胞。因此，降低输血单位中网织红细胞计数可能是减轻红细胞输血不良反应的一种潜在方法，但在小鼠模型中，富含网织红细胞的输血单位输血两小时后，未检测到显著水平的 IFN - α 和 IFN - β，这可能是由于采样限制或免疫反应不依赖于 I 型 IFNs。
在临床研究中，成熟红细胞中存在线粒体可能会增加某些患者群体的免疫敏感性，使其适合个性化输血策略。虽然 I 型 IFNs 在红细胞免疫反应中的作用已得到证实，但 I 型干扰素在调节免疫反应中的复杂作用表明，降低其活性可能对其他免疫机制产生影响。目前，通过下调 I 型 IFNs 表达或功能来预防这些反应的方法在现有文献中缺乏充分依据，需要进一步的实证和临床研究来验证。
线粒体导致红细胞中 ROS 介导的溶血
与健康成熟红细胞相比，成熟的镰状 Mito+ RBCs 表现出更高的氧化应激和衰老标记。镰状细胞贫血（SCA）由 β - 珠蛋白基因突变引起，导致血红蛋白 S（HbS）在脱氧条件下聚合，形成镰状细胞。反复的镰变过程会加剧红细胞膜的脆性，引发血管闭塞危象和缺血 - 再灌注损伤。当红细胞通过静脉毛细血管时，会遇到短暂的缺氧条件，此时线粒体在缺氧环境下的代谢活动会产生活性氧（ROS）。SCD 患者成熟的 Mito+ RBCs 行为类似于网织红细胞，细胞内富马酸水平升高。在缺氧条件下，由于最终电子受体不足，富马酸可作为替代受体，导致 ROS 产生增加。SCD 患者红细胞中 NADPH 氧化酶催化亚基上调和超氧化物歧化酶 2（SOD2）下调，表明存在促进 ROS 产生的氧化环境。因此，SCD 患者红细胞中线粒体的异常积累与 ROS 增加相关。在 SCD 小鼠模型中，网织红细胞和成熟的 Mito+ RBCs 的耗氧量也有所增加。耗氧量的变化可能会降低 HbS 中氧气的可用性，从而促进 HbS 聚合，推动镰状细胞形成，形成恶性循环。不过，目前关于 SCD 患者成熟红细胞中线粒体的功能状态仍存在争议，部分研究认为这些线粒体无功能。此外，SCD 患者红细胞由于其他因素也表现出高水平的氧化应激，因此需要进一步研究阐明线粒体 ROS（mtROS）在 SCA 中的具体机制和影响。
ROS 会损伤红细胞膜，损害其流动性和功能，促进细胞裂解。异常红细胞与血管内皮细胞的黏附会促进凝血酶生成和血栓形成，加速溶血并增强血液高凝状态。氧化的红细胞会促进血栓形成，增大血栓尺寸，降低血管通透性，增加细胞裂解敏感性。线粒体滞留与溶血之间的联系逐渐明确。研究表明，SCA 患者成熟红细胞中线粒体比例较高与溶血活性增加相关，这些患者的网织红细胞和总胆红素水平也会升高。溶血率升高可能会破坏红细胞生成和成熟过程，导致线粒体滞留增加。在正常生理条件下，80 - 90% 的红细胞通过血管外溶血清除，不会释放血红蛋白，其余通过血管内溶血清除。血管内溶血可导致弥散性血管内凝血、休克、血红蛋白尿和急性肾衰竭，这些情况常见于输血反应、获得性溶血性贫血、SCD 和 β - 地中海贫血。在血管内溶血过程中，血红蛋白释放到血浆中，氧化形成高铁血红蛋白，随后分解为血红素和 αβ 二聚体。结合珠蛋白可结合所有 αβ - 珠蛋白二聚体，减轻氧化和促炎作用。此外，血红素结合蛋白和白蛋白也有助于减轻游离血红蛋白的有害影响。溶血会导致红细胞释放大量 DAMPs，尤其是血红素，如果不被先天保护机制中和，会引发炎症反应，损害血管和邻近组织。血红素和血红蛋白可能会破坏多种细胞类型的线粒体功能，导致呼吸链损伤和 mtROS 产生。
与不含线粒体的成熟红细胞相比，保留线粒体的成熟红细胞表现出细胞内钙离子（Ca2 +）水平升高和磷脂酰丝氨酸（PS）外翻增加。PS 外翻到细胞膜外是细胞凋亡的早期指标。Ca2 +浓度的变化会显著影响线粒体功能，钙调节异常可能触发细胞凋亡和铁死亡，还会影响线粒体动态变化。目前研究主要集中在 SCD 患者红细胞中线粒体氧化应激相关溶血的机制，还需要进一步研究其他细胞死亡的线粒体途径，包括程序性细胞死亡。程序性细胞死亡涉及多种途径和机制，可能与 SCD 病理生理密切相关。未来研究可探讨这些途径在 SCD 中的作用，并评估其作为治疗靶点的潜力。
对镰状红细胞中线粒体滞留的研究非常重要，因为线粒体产生的 ROS 会损害红细胞并加速其从循环系统中清除。通过研究 SCD 患者红细胞中的氧化应激，有助于明确线粒体功能障碍、ROS 产生与疾病进展之间的关系。目前研究主要集中在血小板线粒体靶向抗氧化治疗对 SCD 相关溶血和血栓形成的潜在作用。mtROS 清除剂在预防线粒体阳性成熟红细胞氧化应激诱导的溶血以及缓解患者溶血方面的疗效，还需要进一步验证。对 SCD 患者红细胞氧化应激的研究，不仅有助于深入了解 SCD 本身，也为其他红细胞中线粒体滞留相关疾病提供了重要见解和潜在治疗方法。
结论
线粒体在红细胞病理和疾病中起着关键作用。它在红细胞分化中具有重要功能，并且对多种贫血性疾病的发生发展有显著影响。线粒体代谢功能障碍和对氧化应激的反应是导致红细胞受损和清除率增加的关键因素。现有文献综合分析表明，针对线粒体的治疗策略，如激活 OXPHOS 途径、调节线粒体自噬和抑制 mtDNA 释放等，在临床前模型中已显示出显著疗效。此外，线粒体在红细胞免疫反应和 ROS 介导的溶血过程中的作用，为血液系统疾病的治疗提供了新的见解和潜在靶点，也为减轻输血相关并发症提供了新策略。目前，大多数线粒体相关研究仍处于临床前阶段，面临样本获取受限、实验设计可能存在偏差以及对线粒体功能理解不全面等问题。未来研究应进一步明确线粒体功能的调节机制，并将线粒体相关研究成果转化为有效的临床治疗策略。
