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这篇综述聚焦儿童哮喘代谢组学研究，总结相关文献，确定了 9 种有诊断潜力的代谢物（如腺嘌呤、腺苷等），探讨哮喘异质性、药物治疗反应等，强调代谢组学对儿童哮喘诊疗及寻找新生物标志物的重要意义。
1. 引言
哮喘是一种异质性的文明病，全球约有 3 亿患者。儿童哮喘诊断困难，早期准确诊断对疾病控制、预防恶化及保障患儿身心发育至关重要。传统诊断方法存在局限性，而组学技术为哮喘诊断带来新契机。代谢组学可识别和定量生物样本中的低分子量化合物（代谢物），有助于揭示哮喘发病机制、寻找生物标志物。本文旨在综述儿童哮喘代谢组学研究，探寻诊断标志物，阐述哮喘代谢亚型和异质性、疾病严重程度及药物治疗反应等方面的研究进展。
2. 文献检索
通过 Pubmed 数据库，检索 2010 年 1 月至 2024 年 4 月的文献，关键词包括 “childhood asthma”“metabolomics” 等。筛选排除成人研究、综述等，补充 Google Scholar 检索及手工检索，因研究存在异质性，未进行经典的荟萃分析。
3. 儿童哮喘代谢组学研究的生物样本和分析技术选择
代谢组学可分析多种生物样本中的代谢物，样本选择取决于研究目的、采集难易程度等。在儿童哮喘代谢组学研究中，呼气冷凝液（EBC）样本使用最多（25 项研究中有 10 项），其采集无创，但在 5 岁以下儿童中操作困难；尿液样本也较常用（8 项研究），采集方便无创，但与呼吸道无直接关联；血液样本（8 项研究）成分明确，可检测多种代谢物；痰液样本仅 1 项研究使用，虽与呼吸道相关，但易污染且儿童采集困难 。分析技术方面，液相色谱 - 质谱联用（LC - MS）应用最广泛（14 项研究），核磁共振（NMR）和气相色谱 - 质谱联用（GC - MS）使用相对较少。不同样本适用不同分析方法，多种方法结合可更全面获取代谢物信息。
4. 儿童哮喘诊断和预测生物标志物的代谢组学研究
4.1 研究设计
多数研究对比哮喘儿童和健康儿童的代谢组，研究对象年龄 0 - 18 岁不等，研究组和对照组男性居多，且研究组样本量通常大于对照组。部分研究对 5 岁以下儿童样本进行分析，个别研究采用外部验证。
4.2 儿童哮喘中具有最高诊断潜力的代谢物
研究发现 9 种在两项或以上研究中具有显著鉴别特征的代谢物：腺嘌呤、腺苷、苯甲酸、次黄嘌呤、对甲酚、牛磺胆酸盐、苏氨酸、酪氨酸和 1 - 甲基烟酰胺。
- 腺嘌呤：参与嘌呤代谢，是 ATP 和 ADP 的成分。哮喘儿童中腺嘌呤水平升高，可能与嘌呤代谢紊乱有关，还可抑制炎症细胞因子释放 。
- 腺苷：在代谢应激或损伤时积累，可诱发支气管收缩和肥大细胞脱颗粒，哮喘儿童体内腺苷水平较高，提示其参与哮喘炎症和缺氧相关反应 。
- 苯甲酸：在食品等行业用作防腐剂。在 EBC 样本中，哮喘患者苯甲酸浓度高于对照组；在尿液样本中则相反，其作为潜在标志物的临床意义需谨慎解读。
- 次黄嘌呤：属于嘌呤代谢产物，经黄嘌呤氧化酶转化为尿酸，过程中产生活性氧（ROS），加剧氧化应激。哮喘儿童血清和尿液中次黄嘌呤水平升高，可作为哮喘严重程度的标志物 。
- 对甲酚：由肠道微生物群产生，与血浆蛋白结合。哮喘儿童血浆中对甲酚水平升高，尿液中降低，可能反映肠道微生物群变化，影响全身炎症和免疫反应。
- 牛磺胆酸盐：在小肠参与脂肪和维生素消化吸收，可调节免疫细胞和细胞因子产生。部分研究发现哮喘儿童牛磺胆酸盐水平升高，可能参与减轻炎症和调节免疫 。
- 苏氨酸：是必需氨基酸，参与脂质代谢、蛋白质合成和免疫功能。哮喘儿童苏氨酸浓度低于对照组，可能与哮喘炎症有关。
- 酪氨酸：影响儿茶酚胺神经递质，可被肠道细菌代谢为对甲酚硫酸盐。不同研究中哮喘儿童尿液酪氨酸水平不一致，可能与年龄差异有关，难以判断其对哮喘诊断的价值。
- 1 - 甲基烟酰胺：是烟酰胺的代谢产物，具有抗炎和抗菌特性。哮喘儿童尿液中 1 - 甲基烟酰胺水平较低，可能与维生素 B3缺乏或哮喘炎症导致的能量需求增加有关 。
这些代谢物与炎症过程密切相关，但临床应用仍需进一步队列研究验证，尤其针对学龄前儿童，可采用靶向代谢组学技术评估其相关性。
5. 儿童哮喘异质性的代谢组学研究
5.1 儿童哮喘的表型、内型和代谢型
哮喘在临床表现、病理生理机制和治疗反应上存在显著异质性。表型由遗传、环境等因素相互作用产生，如过敏性和非过敏性哮喘等；内型基于特定病理生理机制和分子特征划分，如 T2高（嗜酸性粒细胞性）、中性粒细胞性等炎症内型；代谢型通过代谢组学分析确定，反映哮喘表型和内型的代谢基础。认识这些概念有助于个性化管理哮喘，改善患者预后。
5.2 与儿童哮喘代谢内型相关的代谢组学研究
Rago 等人的队列研究发现，哮喘儿童中一种代谢物（神经酰胺糖基 - N - 硬脂酰鞘氨醇）随年龄增加，且 SNP 17q21 与儿童哮喘发生及鞘脂合成相关，但未确定特异性生物标志物，提示存在与鞘脂水平相关的早发型内型。Kelly 等人在两项队列研究中，对 5 - 14 岁儿童进行研究，确定了 5 种哮喘代谢内型，分类依据为胆固醇酯、甘油三酯和脂肪酸水平，研究数据具有重要诊断潜力。
5.3 与儿童哮喘药物治疗反应相关的代谢组学研究
药物代谢组学研究药物治疗反应的代谢标志物。Quan - Jun 等人对哮喘儿童血清和尿液进行代谢组学分析，发现联合使用布地奈德和沙丁胺醇可改变儿童代谢组，而单独使用无明显影响。Park 等人研究发现，皮质类固醇反应者（CS - R）和无反应者（CS - NR）哮喘儿童尿液代谢物存在差异，如 γ - 谷氨酰半胱氨酸和半胱氨酸 - 甘氨酸。Fitzpatrick 等人比较了不同严重程度哮喘儿童的代谢物，发现严重哮喘儿童存在多种代谢紊乱，与氧化应激相关，且可能与肥胖、阻塞性睡眠呼吸暂停等疾病有关。这些研究为进一步探究皮质类固醇治疗对哮喘儿童代谢组的影响奠定基础。
6. 未来展望和临床需求
代谢组学为儿童哮喘研究开辟新方向，有望开发新诊断工具、确定新内型并推动个性化治疗。未来研究需评估候选标志物的可靠性和临床实用性，分析不同生物流体样本，纳入多种对照组，整合多组学数据构建疾病地图。药物代谢组学研究将增加，为治疗决策提供预测性生物标志物。哮喘内型尤其是代谢内型研究将不断发展，推动个性化医学进步。临床应用代谢组学方法需建立标准化分析和数据分析协议，规范样本处理流程，以确保结果稳定可靠。
7. 结论
本文综述的代谢组学研究为儿童哮喘发病机制、药物疗效和哮喘亚型研究提供新视角，有助于未来研究设计。随着研究深入，有望获得更多临床相关成果。代谢组学及其分支学科在儿童哮喘诊断、治疗和管理方面具有巨大转化潜力，准确检测哮喘尤其是学龄前儿童哮喘及确定内型，有助于合理治疗，避免不必要的皮质类固醇试验性治疗，为哮喘治疗决策提供重要依据。
