新型 EGFR 与 C5aR 双抑制剂 CEG-0598：前列腺癌治疗的新希望

为解决前列腺癌（PC）肿瘤生长和转移治疗难题，研究人员开展 EGFR 和 C5aR 双抑制剂研究。发现 CEG-0598 能抑制二者活性，控制 PC 细胞增殖、迁移并诱导凋亡，为 PC 治疗提供新策略。

　　在癌症的 “战场” 上，前列腺癌是男性健康的一大劲敌。它不仅是全球男性癌症相关死亡的主要原因之一，肿瘤的生长和转移更是给治疗带来了巨大挑战。目前的治疗手段中，针对肿瘤生长的 EGFR（表皮生长因子受体）抑制剂虽能抑制肿瘤细胞增殖，但对癌细胞的转移却束手无策；而抑制 C5aR（C5a 受体）虽可阻止癌细胞转移，却缺乏直接抑制肿瘤的效果。因此，找到一种能同时抑制肿瘤生长和转移的方法迫在眉睫。

在这样的背景下，来自沙特阿拉伯国王哈立德大学（King Khalid University）的研究人员挺身而出，开展了一项极具意义的研究。他们致力于开发新型的双抑制剂，同时靶向 EGFR 和 C5aR，试图从根源上遏制前列腺癌细胞的生长和转移。经过一系列艰苦的探索，他们发现了一种名为 CEG-0598 的化合物，它就像一把 “双刃剑”，展现出了强大的抗癌潜力。这项研究成果发表在《Discover Oncology》杂志上，为前列腺癌的治疗带来了新的曙光。

研究人员在探索过程中，使用了多种关键技术方法。首先是高通量虚拟筛选（HTVS）技术，他们借助 SiBioLEAD 平台，对约 850,000 个分子的 ChemBridge 化合物库进行筛选，初步锁定潜在的双抑制剂分子。接着运用分子动力学模拟（MDS），在 GROMACS 软件的助力下，评估化合物与靶蛋白结合的稳定性和相互作用。此外，还利用吉布斯自由能计算、ADMET（吸收、分布、代谢、排泄和毒性）分析以及激酶组虚拟筛选等技术，全面评估化合物的性能 。

下面来看看具体的研究结果：

• 确定潜在结合位点：研究人员从 EGFR 的结构入手，发现其与 ATP 竞争性抑制剂结合的结构中，ATP 结合口袋在配体结合中至关重要，还明确了关键氨基酸残基（如 ARG-310、GLY-304、TYR-300）在抑制剂结合中的作用。
• 筛选出先导分子：通过 HTVS 筛选 ChemBridge 库，发现了与 EGFR 有良好结合亲和力的潜在分子。进一步筛选后，CEG-0598 脱颖而出，它对 EGFR 和 C5aR 都有很强的结合亲和力，且 ADMET 性质良好。
• 验证结合稳定性：分子动力学模拟显示，CEG-0598 与 EGFR 和 C5aR 在 100 ns 的模拟过程中结合稳定，均方根偏差（RMSD）波动极小，氢键稳定。吉布斯结合自由能计算也表明 CEG-0598 与两个靶蛋白的结合有利，激酶组虚拟筛选还证实了其对 EGFR 的特异性结合。
• 抑制激酶活性与细胞增殖：在体外实验中，CEG-0598 有效抑制了 EGFR 和 C5aR 的活性，IC₅₀值分别为 145.8 nM 和 55.51 nM。同时，它对 LNCaP 和 PC3 前列腺癌细胞系的增殖有显著抑制作用，GI₅₀值分别为 156.1 nM 和 112.2 nM，对正常 Vero 细胞的抑制作用则在 5000 nM 及更高浓度才显现。
• 诱导细胞凋亡与抑制转移：CEG-0598 处理前列腺癌细胞后，早期和晚期凋亡细胞数量明显增加。在 C5a 诱导的跨内皮迁移实验中，它还能剂量依赖性地抑制 LNCaP 和 PC3 细胞的迁移。此外，CEG-0598 可降低 C5a 刺激的 MMP8（基质金属蛋白酶 8）表达，有效抑制癌细胞的转移能力。

研究结论表明，CEG-0598 是一种极具潜力的 EGFR/C5a 双抑制剂。它通过稳定结合 EGFR 的 ATP 结合口袋和 C5aR 的蛋白 - 蛋白相互作用腔，有效抑制 MMP8 的表达，进而控制前列腺癌细胞的增殖、迁移并诱导其凋亡。不过，研究也存在局限性，比如未深入探究详细的作用机制和下游靶点评估，长期使用还可能导致耐药性。但总体而言，这项研究首次提出针对 EGFR 和 C5aR 的双抑制策略，为前列腺癌的治疗开辟了新方向，后续的体内研究将进一步验证其疗效和安全性，有望为前列腺癌患者带来新的希望。