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本文聚焦 3D 打印（3DP）技术在个性化药物制造中的应用。探讨其于医院环境下的可行性，分析临床试验面临的挑战，如监管、患者招募等，还给出西班牙获批临床试验的指南，为推动 3DP 技术在全球临床试验中的应用提供参考。
标准治疗存在的问题
在药物研发领域，满足所有人群的用药需求颇具挑战。商业药物多适用于成年人，而老年人和儿童等特殊群体常被排除在临床试验之外，导致适用药物有限。例如，老年人吞咽困难，常规剂型难以满足需求；儿童生理特征独特，很多药物剂型和剂量都不合适，常使用成人药物的估算剂量，存在安全隐患。
传统上，儿科药物在药房通过调配制备。但这种方式存在诸多弊端，如手动操作易导致剂量不准确、污染，药剂师还可能接触有害化合物。而且，调配的药物往往味道不佳、液体剂型稳定性差，影响患儿服药依从性，甚至导致住院风险增加。因此，探索新的药物制备方法迫在眉睫。
药物的 3D 打印技术
3D 打印，又称增材制造，在其他行业应用已久，在制药领域的应用则相对较新。它是一种灵活的制造工艺，能根据数字辅助设计软件，逐层沉积载药材料（药物墨水），制造出具有独特属性的定制药物。
根据美国材料与试验协会（ASTM）分类，3D 打印技术主要有七类，在制药领域常用的有粘结剂喷射、光固化成型、粉末床熔融、材料喷射和材料挤出等。其中，材料挤出法有望用于小批量和个性化药物制造，如熔融沉积建模（FDM）、直接粉末挤出（DPE）和半固态挤出（SSE）等。
一些公司已将 3D 打印技术用于药物大规模生产，如美国的 Aprecia Pharmaceuticals 和中国的 Triastek。但它们忽视了 3D 打印可按需定制药物的优势。而基于挤出的 3D 打印技术正逐渐兴起，可在即时护理点（如医院或社区药房）为多种患者群体提供精确剂量调整和儿童友好型剂型。
3D 打印在制药领域优势显著，不仅能实现药物精确剂量、多药组合（polypills），还能根据儿童喜好定制药物的颜色、味道和形状，提高治疗依从性。此外，还可在药物表面添加识别或追踪代码，增强用药安全性。
即时护理点的 3D 打印
3D 打印技术在即时护理点制备个性化药物备受关注。多项研究表明其具有诸多优势，如提高患者接受度、加速配药过程、降低手动劳动风险等。
2017 年的研究发现，3D 打印片剂的形状、大小和颜色会影响患者接受度，类似传统剂型的片剂更易被接受。2020 年针对儿童的研究显示，不同 3D 打印技术制造的安慰剂片剂中，DLP 打印的片剂最具视觉吸引力，但当儿童得知 SSE 打印的片剂可咀嚼时，更倾向于选择后者。
此外，还有多项临床研究验证了 3D 打印药物的有效性和可行性。例如，2019 年研究用 3D 打印技术制备异亮氨酸治疗枫糖浆尿病（MSUD），效果与传统调配药物相当，但患者接受度更高；2023 年研究表明 3D 打印的左甲状腺素钠片在药物分布和剂量准确性上优于市售产品。
为推动 3D 打印在即时护理点的应用，国际药物 3D 打印倡议（Pharma3DPI）成立，旨在促进该技术在制药领域的应用。同时，英国等国家也出台相关法规，为 3D 打印药物的生产和应用提供支持。
如何规划和开展 3D 打印临床试验
虽然 3D 打印机可融入日常临床实践，但开展临床试验对于评估其在个性化医学中的真正益处至关重要。
规划临床试验的首要步骤是了解相关监管框架。在欧盟，可通过欧洲药品管理局（EMA）网站获取信息；在西班牙，西班牙药品和医疗器械管理局（AEMPS）网站提供更具体的信息。
开展 3D 打印相关临床试验面临诸多挑战，包括监管障碍（如获得伦理批准、遵循监管要求）、患者招募、患者依从性等，还需考虑成本和时间因素。儿科患者临床试验的挑战更大，因其生长发育特点、认知能力有限，且无法独立提供知情同意，需获得家长或法定监护人的同意。
3D 打印技术的融入增加了临床试验规划和执行的复杂性。与传统制造方法不同，它需要专业设备、技术和验证过程。药物制造过程需进行优化和验证，确保符合质量标准，可采用过程分析技术（PAT）进行质量控制。同时，还需进行稳定性研究、热分析测试和生物等效性评估等，但由于 3D 打印药物的个性化特点，传统生物等效性研究往往不适用。
3D 打印临床试验审批的考虑因素
选择适合 3D 打印临床试验的疾病和药物
在儿科疾病中，应选择缺乏特定药物或现有药物不适合所有患者的疾病，尤其是需要频繁调整剂量、治疗依从性差的疾病。例如，肾上腺功能不全是一种慢性疾病，儿童患者需终身接受皮质醇替代治疗，但现有的氢化可的松口服制剂存在诸多问题，如剂量不准确、味道不佳等，适合作为 3D 打印临床试验的目标疾病。
选择药物时，需考虑印刷方法是否有文献报道、药物在生物药剂学分类系统（BCS）中的类别、是否有高效液相色谱（HPLC）方法进行药物验证、稳定性以及分解温度等因素。氢化可的松属于 BCS Class 1，具有高溶解度和高渗透性，是 3D 打印的良好候选药物。
患者招募、特征和要求
成功的患者招募取决于疾病和治疗对大量患者的影响。对于 3D 打印的固体剂型，需评估患者的吞咽能力。EMA 建议 6 岁以上儿童使用固体剂型。
确保年龄合适的知情同意、家长积极参与决策至关重要。儿科患者需分别获得家长和儿童的知情同意书，且 12 岁以上儿童应能理解并签署自己的同意书。同时，需制定适合儿童、青少年和家庭的招募策略，考虑研究对患者日常生活的影响，严格遵守伦理和安全协议，监测潜在不良反应。
利用移动应用程序可提高患者监测和管理效率，如 M3DIFEEDBACK 应用程序可让患者提供实时接受度反馈，还能提高治疗依从性。此外，医疗团队的参与和研究团队的专业培训也对试验成功至关重要。
设备、设施和打印技术
开展 3D 打印临床试验需要专业设备和设施。医院药房应设有符合药品生产质量管理规范（GMP）的房间，配备先进的配药和 3D 打印技术设备，最好集成质量控制功能。若医院没有 GMP 认证的制造室，可选择在其他医院或认证实验室生产药物，再运输至试验医院。
3D 打印机需满足 GMP 标准和其他监管要求，具备多种材料打印能力，可根据药物特性选择合适的打印技术，如 SSE 适合制造咀嚼片，但要注意避免药物过于吸引儿童。同时，还需有经过验证的医疗软件，便于药剂师或医护人员操作。
临床试验的监管要求
提交临床试验申请时，需创建全面的文件，包括试验的基本信息、药物信息、质量控制措施等。同时，要建立完善的标准操作程序（SOP），涵盖药物墨水和 3D 打印药物制造、打印机使用记录、批次放行、人员培训等方面。
主管部门会对设施进行审计，确保符合监管标准。药物产品需根据欧洲药典（Ph. Eur.）和 GMP 进行验证，确保符合制药原则和标准。虽然 3D 打印技术在临床试验中的监管指南尚不完善，但必须遵守现有制药法规，并积极推动针对即时护理点 3D 打印技术的法规制定。
学习经验
作者团队开展的临床试验选择肾上腺功能不全作为研究疾病，氢化可的松为研究药物，采用 SSE 打印技术。研究过程中，多学科团队共同协作，完成了研究方案制定、文件准备等工作。
在获得监管部门批准过程中，经历了多次审核和评估。由于 COVID-19 疫情，部分审计通过远程方式进行。期间，因媒体报道引发 AEMPS 重新评估，经过多次会议和补充测试，最终获得批准，预计 2025 年初开始招募患者。
结论
本文评估了影响医院环境下使用 3D 打印技术制造个性化药物进行临床试验的主要因素，并提供了在西班牙获得 AEMPS 批准开展 3D 打印药物临床试验的综合指南。强调了选择合适疾病和药物、关注患者招募、确保设备和技术合规以及满足监管要求的重要性。希望本文能为国际上类似研究的开展提供参考，推动 3D 打印技术在个性化医学中的应用。
