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多发性骨髓瘤（MM）复发问题严峻，尤其在经多线治疗后。研究人员开展他雷妥单抗（talquetamab）治疗日本复发 / 难治性 MM 的 1 期研究。结果显示其安全性可接受，疗效良好，为日本 RRMM 患者带来新选择。
在血液肿瘤的领域中，多发性骨髓瘤（Multiple Myeloma，MM）一直是一个棘手的难题。这是一种遗传复杂且生物学特性多样的疾病，几乎所有患者在初始标准治疗后都会复发。在日本，MM 每年导致约 4000 人死亡，且年龄标准化发病率呈上升趋势。自 2000 年代初以来，虽有多种新疗法获批，延长了患者的总生存期（Overall Survival，OS），但复发问题依旧严重，尤其是对于经免疫调节剂（IMiDs）、蛋白酶体抑制剂（PIs）和抗 CD38 抗体治疗后复发 / 难治的 MM 患者（RRMM），他们面临着巨大的治疗挑战，缓解率低且生存期短 。即便近年来针对这类患者的治疗取得了一些进展，但复发仍不可避免，因此急需具有独特作用机制的新型疗法。
在此背景下，日本的研究人员开展了一项重要研究，旨在评估他雷妥单抗（talquetamab）在经多线治疗的日本 RRMM 患者中的安全性和疗效。他雷妥单抗是一种人源化的 G 蛋白偶联受体 C 类第 5 组成员 D（GPRC5D）×CD3 双特异性抗体，能引导 T 细胞杀伤表达 GPRC5D 的恶性浆细胞。此前，全球 1/2 期 MonumenTAL-1 研究显示，他雷妥单抗在大量预处理的 RRMM 患者中展现出显著疗效，并确定了 2 个推荐的 2 期剂量（RP2D）。此次研究聚焦于日本患者群体，意义重大，研究成果发表在《International Journal of Hematology》杂志上。
研究人员采用了多种关键技术方法。首先是多中心剂量递增研究设计，将患者分为 3 个队列，分别接受不同剂量的他雷妥单抗皮下注射（Cohort 1：135 μg/kg 每周；Cohort 2：400 μg/kg 每周；Cohort 3：800 μg/kg 每 2 周）。通过贝叶斯最优区间（BOIN）设计指导剂量递增。在评估方面，依据国际骨髓瘤工作组（IMWG）标准判断疾病缓解情况，采用美国移植和细胞治疗学会（ASTCT）指南评估细胞因子释放综合征（CRS）和免疫效应细胞相关神经毒性（ICANS）等不良事件，运用特定免疫分析方法测定他雷妥单抗的血清浓度。研究样本来自日本 6 个研究中心筛选的患者。
研究结果令人关注。在患者情况方面，19 例患者接受筛选，15 例接受了至少 1 剂他雷妥单抗治疗。患者中位年龄 65 岁，多数患者有高危细胞遗传学特征，且接受过多次先前治疗。
安全性上，未观察到剂量限制性毒性（DLT）。所有患者均出现至少 1 次治疗期间出现的不良事件（TEAE），93.3% 的患者出现至少 1 次 3 级或 4 级 TEAE。常见的 TEAE 包括中性粒细胞减少（60.0%）、淋巴细胞减少（53.3%）和 CRS（46.7%） 。CRS 事件主要发生在 Cohort 2 和 Cohort 3，均为 1 级，通过支持治疗（如托珠单抗）得到有效控制。他雷妥单抗特异性的不良事件如味觉障碍（66.7%）、皮肤毒性（33.3%）等多为 1 - 2 级，临床可管理，部分患者症状可恢复。
药代动力学显示，400 μg/kg 每周和 800 μg/kg 每 2 周给药的预剂量血清浓度谷值高于体外细胞毒性试验确定的最大 EC90值。
疗效方面，总体缓解率（ORR）为 60.0%（95% 置信区间 32.3%，83.7%）。不同队列的 ORR 有所差异，Cohort 1 为 25.0%，Cohort 2 为 60.0%，Cohort 3 为 83.3% 。达到非常好的部分缓解（VGPR）或更好缓解的患者占 26.7%，完全缓解（CR）或更好缓解的患者占 13.3%。总体中位缓解持续时间（DOR）为 7.6 个月，不同队列有所不同。患者达到首次缓解（PR 或更好）的中位时间为 1.3 个月。
研究结论和讨论部分指出，他雷妥单抗在日本 RRMM 患者中展现出可接受的安全性和有前景的疗效，与全球 MonumenTAL-1 研究结果相似，为日本 RRMM 患者提供了新的治疗选择。其安全性特征与全球人群相似，未出现新的安全信号，相关不良事件可通过支持治疗控制。虽研究存在样本量小等局限性，但目前的结果仍具有重要价值。后续日本的 2 期研究正在进行中，有望进一步明确他雷妥单抗在日本患者中的疗效和安全性，为 MM 的治疗带来更多希望 。
