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这篇综述聚焦糖尿病肾病（DKD）与内质网应激（ER stress）的关系。阐述了活性氧（ROS）、蛋白尿等引发 ER stress 的因素，以及一线降糖药二甲双胍通过激活 AMPK 通路减轻肾损伤的机制，为 DKD 治疗提供新思路，值得一读。
糖尿病肾病与内质网应激的关联
糖尿病肾病（Diabetic kidney disease，DKD）作为糖尿病常见的微血管并发症，严重时可发展为终末期肾衰竭，威胁患者生命健康。近年来研究发现，内质网应激（Endoplasmic reticulum stress，ER stress）在 DKD 的发病过程中扮演着关键角色。
ER stress 会影响多种肾脏实质细胞，像内皮细胞、足细胞和系膜细胞等。当这些细胞受到 ER stress 影响时，它们的正常功能会出现紊乱，进而一步步推动 DKD 的发生和发展。在 DKD 的发生发展进程中，存在多个诱发 ER stress 的 “小恶魔”，活性氧（Reactive oxygen species，ROS）、蛋白尿以及晚期糖基化终末产物（Advanced glycation end products，AGEs）等。ROS 就像细胞内的 “捣蛋鬼”，它会破坏细胞内的氧化还原平衡，干扰内质网的正常生理功能，从而引发 ER stress。而蛋白尿不仅会增加肾脏的代谢负担，还能通过一系列复杂的反应导致内质网功能障碍，激活 ER stress 相关信号通路。AGEs 则像一把 “慢性毒药”，在体内不断积累，与细胞表面的受体结合，引起内质网内蛋白质折叠异常，最终引发 ER stress。
二甲双胍的肾保护机制
二甲双胍作为治疗糖尿病的一线药物，不仅能有效控制血糖，还展现出了强大的肾脏保护能力，这一能力与它减轻 ER stress 的作用密切相关。
二甲双胍主要通过激活 AMP 激活的蛋白激酶（AMP - activated protein kinase，AMPK）信号通路来发挥其肾保护作用。激活后的 AMPK 就像细胞内的 “管家”，开始有条不紊地管理细胞内的各种生理活动。它能直接调节 ER stress 反应，当 ER stress 发生时，AMPK 可以调整相关蛋白的表达和活性，让内质网恢复到相对稳定的状态。同时，AMPK 还会着手降低细胞内的氧化应激水平。前面提到 ROS 是引发 ER stress 的 “罪魁祸首” 之一，AMPK 就像是 ROS 的 “克星”，通过一系列的反应减少 ROS 的生成，增强细胞的抗氧化防御能力，这样一来，ROS 对内质网功能的破坏就被大大削弱了。
此外，线粒体作为细胞的 “能量工厂”，其功能对于细胞的正常运作至关重要。在 DKD 中，线粒体功能常常受损，而二甲双胍激活的 AMPK 能够改善线粒体功能。它可以促进线粒体的生物合成，让线粒体的数量增多，同时还能提升线粒体的呼吸功能，让线粒体产生更多的能量，维持细胞的正常代谢和生理功能。
在这些机制的共同作用下，糖尿病肾脏出现了一系列积极的变化。比如，蛋白尿减少了，这意味着肾脏的滤过功能得到了改善；细胞凋亡的情况也有所缓解，更多的肾脏细胞得以存活，维持肾脏的正常结构和功能；上皮 - 间质转化（Epithelial - mesenchymal transition，EMT）也被抑制，阻止了肾脏纤维化的进程，进一步保护了肾脏。
研究展望
虽然目前对于二甲双胍减轻 DKD 中 ER stress 的机制有了一定的了解，但仍有许多未知的领域等待探索。在不同的肾脏细胞类型中，二甲双胍调节 ER stress 的精确分子通路还不够明确。就像在一个庞大而复杂的迷宫里，我们只知道大概的方向，但具体的路线还不清楚。未来的研究需要更加深入地探究这些细节，找到每一种肾脏细胞中二甲双胍发挥作用的独特 “路径”，这将有助于开发出更精准、更有效的治疗策略，为 DKD 患者带来更多的希望。
