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为探究宫内生长受限（IUGR）成年雌性孕期糖代谢及 LncRNA FTX 的调控作用，研究人员建立 F1 IUGR 孕鼠模型。结果发现 IUGR 孕鼠胰岛功能受损，FTX 经 miR-22-3p/pten 轴调控胰岛功能。这为糖尿病防治提供新思路。
在当今社会，糖尿病的发病率不断攀升，如同一场来势汹汹的 “健康危机”，给全球经济和医疗系统带来了沉重的负担。糖尿病的发病机制极为复杂，就像一团迷雾，遗传因素和环境因素相互交织，让人难以捉摸。随着 “健康与疾病的发育起源（DOHaD）” 理论的发展，人们逐渐意识到，生命早期的经历，尤其是宫内环境，对成年后代谢性疾病的发生有着深远的影响。
宫内生长受限（IUGR）作为一种重要的病理状态，已被广泛用于构建研究糖尿病等代谢性疾病胎儿起源的动物模型。研究发现，IUGR 与 2 型糖尿病（T2DM）的发生密切相关，患有 IUGR 的新生儿，其胰岛面积和血清胰岛素含量明显低于正常新生儿，即便出生后出现追赶生长，后续也极易出现胰岛素抵抗、糖耐量受损，甚至发展为糖尿病。更值得关注的是，IUGR 雌性后代在孕期的糖代谢和胰岛功能变化，目前却知之甚少。在孕期，母体的胰岛素敏感性会发生动态变化，早期稍有改善，方便储存能量，而中后期多种激素水平改变，导致胰岛素敏感性下降 30 - 70% 。正常情况下，母体胰腺 β 细胞会通过增殖和减少凋亡来维持血糖平衡，但 IUGR 女性的 β 细胞发育和胰岛功能本身就存在缺陷，她们在孕期的适应性反应和潜在机制却一直是个谜。
长链非编码 RNA（LncRNA）作为基因表达调控领域的 “新星”，在胰岛细胞发育、T2DM 及相关并发症，还有 IUGR 的发病机制中都发挥着重要作用。此前研究表明，LncRNA Tug1 参与了 IUGR 相关的胰岛功能障碍，LncRNA Gm16308 在孕期 β 细胞增殖中起调节作用。LncRNA five Prime to Xist（FTX）在肿瘤研究中备受关注，它能作为内源性竞争 RNA（CeRNA）与微小 RNA（miRNA）相互作用，间接调控基因表达，在糖代谢方面也可能有潜在作用，但它在孕期胰腺活动中的表达和功能尚不明确。
为了揭开这些谜团，南京医科大学第一附属医院等机构的研究人员开展了深入研究。研究人员通过给怀孕和哺乳期的母鼠喂食低蛋白饮食，成功建立了新生 IUGR 小鼠模型。待 F1 代雌性 IUGR 小鼠 12 周龄时，与年龄匹配的雄性小鼠交配，构建出 F1 IUGR 孕鼠模型。在研究过程中，研究人员采用了多种关键技术方法。首先是动物模型构建技术，精准模拟 IUGR 和正常怀孕的情况；接着利用高通量 RNA 测序技术，筛选正常和 F1 IUGR 孕鼠胰岛中差异表达的 LncRNA；通过定量实时聚合酶链反应（qRT-PCR）检测基因表达水平；运用免疫组化（IHC）技术观察胰岛组织中胰岛素的表达情况；还进行了细胞转染实验，在小鼠 β 细胞系 TC6 中敲低或过表达 FTX，探究其功能；使用荧光素酶报告基因实验验证分子间的相互作用。
研究结果如下：
- F1 IUGR 孕鼠胰岛增殖较弱：喂食低蛋白饮食的母鼠所产 F1 IUGR 小鼠出生时体重明显低于正常小鼠，断奶后出现追赶生长，10 周龄时体重与正常对照组相当。4 周龄时，F1 IUGR 小鼠与正常对照组的糖耐量无显著差异，但在孕期，F1 IUGR 孕鼠的血糖水平高于正常孕鼠，胰岛素水平更低。怀孕 15 天时，F1 IUGR 孕鼠的胰腺重量增加幅度小于正常孕鼠，其胰岛素染色面积也小于正常孕鼠，且胰岛素合成和分泌相关基因的上调幅度也较低，这表明 F1 IUGR 孕鼠的胰岛功能受损。
- F1 IUGR 孕鼠胰岛中差异表达的 LncRNA 及 FTX 的潜在作用：对正常和 F1 IUGR 孕鼠胰岛进行 RNA 测序，发现 1007 个差异表达的 LncRNA。其中，FTX 在胰岛中表达量较高，且在正常和 F1 IUGR 孕鼠孕期均下调，但 F1 IUGR 孕鼠中下调幅度较小。进一步研究发现，FTX 的表达受葡萄糖浓度调节，在低葡萄糖和高葡萄糖浓度下均上调。
- FTX 对细胞活性、凋亡及胰岛素相关基因表达的影响：在 TC6 细胞中敲低 FTX，细胞凋亡显著减少，细胞活力增强，促凋亡蛋白 Bax 和 Caspase - 3 表达降低，抗凋亡蛋白 Bcl - 2 表达增加，胰岛素、NeuroD、Pdx - 1 和 Glut2 等胰岛素合成和分泌相关基因的表达上调。相反，过表达 FTX 则抑制细胞活性，促进细胞凋亡，下调胰岛素相关基因的表达。
- FTX 通过 miR - 22 - 3p/pten 轴调控 PI3K/AKT 通路：生物信息学分析预测 FTX 与 pten（PI3K/AKT 通路的负调节因子）相互作用，且 FTX 和 pten 均与 miR - 22 - 3p 有关。荧光素酶报告基因实验证实了这些相互作用。在 TC6 细胞中，敲低 FTX 导致 pten mRNA 水平下降，PI3K/AKT 通路活性增强；过表达 FTX 则使 pten mRNA 表达增加，PI3K/AKT 通路活性降低。
综合研究结果和讨论部分，该研究意义重大。它揭示了 IUGR 孕鼠胰岛功能受损的现象，首次明确了 LncRNA FTX 在 IUGR 孕鼠胰岛功能调控中的关键作用，证实其通过 miR - 22 - 3p/pten 轴影响胰岛 β 细胞的增殖、凋亡和功能。这不仅为深入理解糖尿病的发育起源提供了新的视角，也为改善不良宫内环境、推进糖尿病的早期预防和治疗策略提供了重要的理论依据。同时，FTX 有望成为保护或恢复胰腺 β 细胞功能的潜在治疗靶点，为 IUGR 及其相关代谢紊乱疾病（如妊娠期糖尿病）的治疗开辟新的道路，基于 RNA 的治疗方法或针对 FTX/miR - 22 - 3p 的小分子干预措施可能成为改善 IUGR 相关胰岛功能障碍和代谢结局的创新策略。
