综述：粉碎性骨折增强用骨缺损填充材料的全面综述

这篇综述聚焦粉碎性骨折治疗中骨缺损填充材料的应用。探讨了自体骨移植（Autograft）、异体骨移植（Allograft）、聚甲基丙烯酸甲酯（PMMA）和合成骨替代物等材料的特性、优势与局限，为临床选择和材料研发提供参考。

　　

背景

骨折在生活中并不罕见，像严重车祸、高处坠落、运动损伤等都可能引发。2019 年，全球骨折发病率约达 1.78 亿。从工程学角度看，当外力超过骨骼的承载能力，破坏其结构完整性时，骨折就发生了。虽然骨骼自身有一定的再生和修复能力，但粉碎性骨折这种情况比较特殊，骨头会断裂成三个及以上的碎块，通常需要手术干预来帮助愈合，而且往往还伴有软组织损伤，使得骨折修复更加困难。

目前，切开复位内固定（ORIF）是治疗粉碎性骨折的常用手术方法。手术时，医生先切开骨折部位，手动将断裂的骨头复位到正常位置，然后用金属板、螺钉等内部固定装置将骨头固定，让它们在正确的解剖位置愈合。在选择固定材料时，金属材料（如钛合金、不锈钢合金）虽然机械性能优越，但可能会引发不良反应和腐蚀问题，像无菌性松动、应力遮挡等，最终可能导致需要进行翻修手术；而聚合物材料生物相容性和生物降解性较好，却在机械性能方面有所欠缺。

鉴于粉碎性骨折的复杂性，常常需要采用增强技术来提升骨折部位的稳定性，促进愈合并恢复骨骼的解剖结构。骨移植或先进的生物材料等增强技术就显得尤为重要，它们可以填充骨缺损，为骨再生提供支架，支持固定装置。有研究对比了使用聚甲基丙烯酸甲酯（PMMA）增强的髓内钉和未增强的髓内钉治疗股骨粉碎性骨折的效果，发现增强组的固定失败率明显更低，这充分显示了增强重建在粉碎性骨折治疗中的优势。

骨移植材料

每年，全球超过 220 万例外科手术会用到骨移植来促进骨骼缺损的修复。在粉碎性骨折这类情况中，身体自身的愈合过程可能会延迟或无法完全恢复，因为缺乏足够的功能细胞（如成骨细胞、破骨细胞、骨细胞）、稳定性、血管化、生长因子和生长基质，这时骨移植就能提供必要的支持。理想的骨移植材料应具备骨整合、骨诱导、骨传导和骨生成这四个重要特性。根据来源不同，骨移植材料主要分为自体骨移植（Autograft）、异体骨移植（Allograft）和异种骨移植（Xenograft）三类，不过异种骨移植目前未被美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于骨骼相关应用。

自体骨移植：自体骨移植是骨移植的金标准，它是将患者自身身体其他部位（如髂嵴、腓骨）的骨头移植到骨缺损处。这种移植材料具备理想植入物的四个特性，富含成骨和诱导骨形成的细胞，能为骨折部位提供支架，促进血管和骨细胞的生长。然而，它也存在不少缺点，比如手术时间会增加，供体部位的骨头数量有限，还可能出现失血、伤口并发症、局部感觉丧失和慢性疼痛等问题，有高达 15% 的患者供体部位疼痛会持续三个月以上，而且疼痛程度和移植骨的获取量有关。

从微观结构上，自体骨移植可分为松质骨、皮质骨、血管化骨、骨髓抽吸物和富含血小板血浆这五类，其中松质骨和皮质骨最为常用。松质骨富含成骨细胞和骨细胞，具有很强的成骨潜力，其大的小梁表面有助于血管再生，移植后 6 - 12 个月会通过吸收、替代和新血管形成等过程实现新骨形成。皮质骨则能提供更强的结构支撑，但由于细胞密度低、血管化差，成骨潜力有限，而且它与周围骨的融合主要依靠破骨细胞的爬行替代，这个过程很缓慢，可能需要数年时间。有研究对使用 ORIF 和钢板固定治疗肱骨近端粉碎性骨折时增强材料的生物力学评估发现，自体骨移植在提供初期（软骨痂形成）和后期（硬骨痂形成）稳定性方面效率很高，使用自体腓骨支撑移植能显著提高弯曲应力下的固定刚度和失败载荷。不过，该研究在临床结果方面缺乏足够的定量数据，限制了对各种增强方法有效性的全面比较和精确评估 。

异体骨移植：异体骨移植的材料来自人体尸体或活体捐赠者，可用于增强和提供结构支撑。与自体骨移植相比，它没有供体部位的并发症，来源更丰富，手术时间也更短。但它存在疾病传播的风险，像 HIV、乙肝和丙肝病毒，以及金黄色葡萄球菌、结核分枝杆菌等细菌都可能通过异体骨移植传播，大型异体骨移植的细菌感染率为 11.7%，小型的为 0.7%，此外还有朊病毒和真菌等带来的风险，所以严格的筛查和灭菌至关重要。不过，保存和灭菌过程（如冻干技术）会破坏成骨细胞，影响其骨形成潜力和机械完整性。

根据应用不同，异体骨移植可分为松质骨、皮质骨和脱矿骨基质（DBM）三类。DBM 是通过对异体骨进行灭菌、脱细胞和脱矿处理得到的，它保留了生长因子、胶原蛋白和非胶原蛋白，脱矿后暴露的可溶性因子使其比松质骨和皮质骨异体移植具有更强的骨诱导潜力。比如，其中的成纤维细胞生长因子有助于血管生成和组织修复，转化生长因子 - β 能促进细胞增殖和基质产生，胰岛素样生长因子调节细胞生长和成骨细胞分化，这些都增强了 DBM 在骨再生方面的效果。但 DBM 的机械性能不太理想。有研究对比了 DBM 和其他异体骨在创伤手术中的性能，发现 DBM 虽然在骨诱导性、安全性和患者接受度方面表现较好，但缺乏具体的比较数据，主要基于理论优势；而异体骨则能提供更强的机械支持，成本效益更高，在研究中的调查也更广泛。还有研究比较了使用腓骨异体移植和其他治疗方法对肱骨近端粉碎性骨折的影响，发现接受腓骨异体移植的患者在骨折愈合速度、内侧支撑、稳定性和生物力学性能方面都更有优势，但该研究在生物力学性能方面缺乏有力的定量数据支持，主要依赖定性描述 。

PMMA 骨水泥

PMMA 最初是为二战时期飞机窗户设计的，后来经过改进，在医学领域得到了广泛应用，从眼科、牙科到骨科，尤其是在骨科手术中，它被用作髋关节置换、脊柱骨折固定、骨折内固定板的粘结剂，还可作为治疗病理性骨折的永久性骨替代物。它之所以被广泛使用，是因为具有可注射性、固化时间短、成本低、能快速缓解疼痛等优点，而且它的一些机械性能（如杨氏模量为 2.4 - 3.3GPa）与骨骼相似，适合用于增强。此外，它的粘性使其在液态时能填充不规则形状并渗透到松质骨中，固化时产生机械联锁。

不过，PMMA 也存在不少问题。它是生物惰性的，不会与骨骼结合，这可能导致植入部位出现微动，进而引发骨溶解、无菌性松动或植入物移位。而且，PMMA 骨水泥中的甲基丙烯酸甲酯（MMA）单体可能未完全聚合，会泄漏到组织中，产生炎症、过敏反应和细胞毒性等不良影响。在聚合过程中，PMMA 还会产生热坏死，聚合时的放热反应温度可达到 70 - 120°C，会使胶原蛋白变性，导致骨细胞死亡。同时，聚合时它会发生高达 7% 的体积收缩，产生 4 - 24MPa 的残余应力，这些应力可能会产生微裂纹，影响周围骨骼的稳定性，导致植入物松动，阻碍骨骼自然愈合，增加疼痛和并发症的发生几率，最终可能导致移植或植入失败。

为了改善 PMMA 的性能，研究人员进行了多种尝试。比如，将 PMMA 与含有相变材料（如石蜡）的微胶囊混合，最多可占水泥总重量的 20wt%，能有效吸收热量，降低聚合时的最高放热温度，减少热坏死。在 PMMA 中加入生物活性成分，像羟基磷灰石、碳纳米管（CNTs）和天然聚合物壳聚糖等，可以增强骨形成和与周围组织的整合。还有研究发现，将 Mg - Al 层状双氢氧化物微片加入 PMMA 中，能显著提高隔热性能，释放镁离子，刺激骨形成，促进骨整合，在兔子模型中使骨生长增加了 2.17 - 18.34 倍。添加 CNTs 和钙镁橄榄石可以增强 PMMA 的机械性能，提高其抗裂性和抗机械应力能力。通过乳铁蛋白和紫外线照射对 PMMA 表面进行改性，能改善细胞粘附、增殖和细胞外基质矿化，提高其生物活性。但这些改进方法也存在一些问题，比如多步骤改性的 PMMA 制造难度较大，而且对于这些复杂改性的整体效果还缺乏研究，同时使用纳米材料（如 CNTs）的长期生物相容性也存在潜在风险，许多改进策略只是间接减少未反应 MMA 单体的释放，无法完全避免 。

有研究系统回顾了在老年转子间股骨骨折治疗中使用 PMMA 和磷酸钙水泥（CPC）增强的情况，发现 PMMA 增强固定在不稳定骨折（如粉碎性骨折）中，能降低机械失败率，减轻髋关节疼痛，而且 PMMA 和 CPC 都能提高稳定性和生物力学性能。不过，该研究主要是定性评估，缺乏定量数据，无法更精确地比较它们的临床效果。在一些严重粉碎性骨折病例中，由于创伤严重，医生可能不得不使用 PMMA 来重建骨骼，维持其完整性，以便后续植入金属或其他固定装置，但它的诸多缺点也促使研究人员不断寻找更好的替代材料 。

骨替代物（合成骨移植材料）

生物性骨移植（尤其是自体骨移植）虽然在骨重建方面效果较好，但存在供应有限和并发症多等问题。骨替代物作为第四类骨移植材料，旨在克服这些局限，它结合了天然骨移植的生物功效和合成材料的功能优势，具有保质期长、供应充足、无生物疾病传播风险、可根据骨缺损部位的特定生物学需求进行定制等优点。在粉碎性骨折治疗中，常用的骨替代物有钙磷陶瓷、磷酸钙水泥和生物活性玻璃等 。

钙磷陶瓷：钙磷陶瓷主要包括磷酸三钙、羟基磷灰石（HA）和双相磷酸钙，它们与骨骼中的矿物质相 —— 生物 HA 相似，因此被广泛应用。其中，β - 磷酸三钙（β - TCP）被视为金标准。这类陶瓷具有多孔结构，有利于血管化，降解过程与骨形成相协调，具有放射性不透性，而且吸收过程中的免疫原性较低。但它们的机械性能较差，这限制了其在承重部位的应用 。

为了提高钙磷陶瓷的机械性能，研究人员尝试将 β - TCP 与 PMMA 结合。有研究评估了一种由 48.6wt.% PMMA 和 50.1wt.%β - TCP 组成的骨水泥（Calcemex?）在猪模型中的生物相容性、骨整合和生物力学性能，发现它与周围骨组织的整合良好，炎症反应小，在负重条件下能保持机械稳定性（抗压强度为 53.5 ± 5MPa），具有作为骨替代物的潜力。不过，该研究没有评估这些材料的放热和体积收缩情况，也没有明确的对照样本，而且未对弯曲强度进行评估，而弯曲强度对于骨水泥在体内承受弯曲和剪切力时的耐久性至关重要 。

HA 作为骨骼的矿物质相，在设计骨缺损填充材料时可以模仿骨骼结构。人工和半人工 HA（含有天然 HA 和合成材料）是常用的选择，可作为涂层或整合到植入物结构中。HA 具有骨传导性，机械性能也不错，弯曲强度在 38 - 250MPa 之间，抗压强度为 120 - 150MPa，抗拉强度可达 300MPa。但它也有局限性，比如与骨骼的结合性较差，存在炎症风险，可能会延长恢复时间，而且材料较脆，不适合用于承重部位，这也限制了它在临床上的广泛应用。有研究回顾了基于 HA 的生物复合材料在骨科应用中的情况，指出了这些问题，但未提供具体数据支持。还有研究探讨了不同 HA 复合材料的制备方法和应用，发现纳米形式的 HA 具有更大的活性表面积，能更好地与骨骼整合，但目前生产 HA 的方法还需要进一步优化，以提高生产效率，而且传统合成方法成本高、不环保，需要使用昂贵的试剂，反应过程复杂，要严格控制 pH 值（通常在 9 左右），还需要高温水热处理（约 100°C）来保证 HA 晶体的形成和稳定性，这在环境和经济方面都不太理想 。

有研究评估了处理过的牛羟基磷灰石（BHA）作为自体骨和异体骨替代物的效果，对 56 名不同类型骨折（包括 14 例粉碎性骨折）患者进行研究，通过影像学检查发现 80.36% 的病例骨折愈合且功能完全恢复，表明 BHA 能有效填充骨缺损，促进骨愈合，是一种有潜力的替代材料。但也有 19.64% 的患者功能未完全恢复，而且使用动物来源的 HA 存在免疫反应风险，这凸显了进一步研究其长期有效性和安全性的重要性 。

磷酸钙水泥（CPCs）保留了钙磷陶瓷的优点，并且可以在原位硬化前注射和塑造成不规则形状。根据固化反应的最终产物，CPCs 可分为两类：磷酸氢钙二水合物（brushite [CaHPO₄?2H₂O]）和磷灰石（apatite [Ca₅(PO₄)₃OH]）。然而，CPCs 的机械性能较差，包括拉伸强度和抗压强度，而且质地较脆，这使得它们不适合用于需要承受反复应力的承重部位，在粉碎性骨折部位可能会导致钢板无菌性松动和微动。此外，CPCs 的降解特性不一致且存在争议，其降解速度往往与骨形成过程不匹配。比如，形成磷灰石的 CPCs（如 Norian SRS?）在 6 个月后降解很少，水泥裂缝内只有少量骨形成迹象；而形成磷酸氢钙的 CPCs（如 Biobon?）降解速度很快，6 个月内可吸收高达 96%，有时会超过骨再生速度，导致缺损部位周围形成纤维组织 。

为了改善 CPCs 的性能，研究人员进行了多种尝试。比如，在磷酸氢钙水泥中加入聚（L - 丙交酯 - 共 - 乙交酯）（PLGA）酸纳米纤维，不仅可以促进骨再生，还能提高机械耐久性。抑制磷酸氢钙向 HA 的相转化（如使用镁离子或焦磷酸盐）可以防止降解过慢，提高磷酸氢钙水泥的吸收速率。无水磷酸氢钙（Monetite 水泥）具有优化的降解速率和平衡的吸收性能，能提供良好的机械稳定性，同时避免转化为 HA。有研究认为，调整成分后的改性无水磷酸氢钙可以满足非承重部位骨水泥的需求，当骨形成 43% 时，水泥降解 42%，有助于维持新骨生长所需的机械稳定性。但该研究只关注了降解速率，没有考虑机械力对植入物的影响，而且改性无水磷酸氢钙质地脆，容易开裂，不太适合实际应用，同时也未评估 CPCs 的长时间凝固问题 。

还有研究探讨了多种增强 CPCs 机械和流变性能的方法，如用 PLGA、聚乳酸（PLA）和生物活性玻璃增强，通过改变颗粒大小和孔隙率调整微观结构，调整液粉比，添加生长因子和离子提高生物活性等。结果发现，添加 5wt% 的生物活性玻璃（75wt% SiO₂和 25wt% CaO）可使抗压强度从 21.52 ± 2MPa 提高到 30.17 ± 1MPa，认为玻璃增强的 CPC 是一种多功能骨水泥，可以根据骨愈合过程进行调整，提高机械性能 。有研究还研究了 CPCs 对减少近端肱骨粉碎性骨折治疗中螺钉穿透和骨折沉降的影响，发现 CPC 能显著减少骨折沉降，完全防止螺钉穿透，为 CPCs 在近端肱骨骨折增强中的应用提供了有价值的信息。但该研究是回顾性的，样本量较小，且缺乏直接的生物力学分析，其关于机械优势的结论说服力不足，未来还需要进行生物力学测试来证实 CPCs 的机械性能和临床优势 。

生物活性玻璃：玻璃是一种非晶态、无定形的固体材料，通常由二氧化硅（SiO₂）和各种金属氧化物组成。生物活性玻璃（BAG）是一种富含钙的材料，与体液接触时会引发 HA 形成，并能无缝整合到骨骼结构中。在 BAG 出现之前，让植入物与骨骼直接结合是一个难以实现的目标，后来 Larry Hench 通过熔淬法设计出了第一种能整合到骨骼结构中的植入物 ——45S5 玻璃（含有 45wt.% SiO₂ 、24.5wt.% Na₂O 、24.5wt.% CaO 和 6wt.% P₂O₅）。溶胶 - 凝胶法的出现，使得研究人员可以在相对较低的温度下制备 BAG，并且能够通过调整