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本文是关于低至中度砷（As）暴露与心血管疾病（CVD）风险关系的综述。通过系统分析 19 项研究，发现尿 As 与中风发病率、水 As 与缺血性心脏病（IHD）发病率存在正相关，水 As 与 IHD、急性心肌梗死（AMI）死亡率的关联在排除生态学研究后更强，为公共健康研究提供重要参考。
引言
砷（As）是一种广泛存在于自然界的类金属元素，人类主要通过饮水和饮食接触无机砷（iAs）。全球约有 2 亿人饮用含有不同浓度 iAs 的水，部分人群的 iAs 摄入量超过世界卫生组织（WHO）和美国环境保护署（EPA）规定的最大污染物限值（10μg/L）。饮食中，大米是 iAs 暴露的主要来源，海鲜则是有机砷的重要来源。iAs 在体内代谢迅速，尿液是评估 As 暴露的可靠生物标志物123。
慢性高浓度 iAs 暴露（>100μg/L）与心血管疾病（CVD）的关联已被广泛报道，但低至中度 iAs 暴露（<100μg/L）对 CVD 的影响尚不确定。CVD 是全球发病率和死亡率的主要原因，明确低至中度 As 暴露与特定 CVD 结局（如中风、缺血性心脏病（IHD）、急性心肌梗死（AMI）和心力衰竭（HF））的关系，对公共健康具有重要意义45。
方法
本综述的方案在 Prospero 平台进行了预注册（ID CRD42023467794），并遵循系统评价和荟萃分析的首选报告项目（PRISMA 2020）以及流行病学观察性研究的荟萃分析（MOOSE）指南。通过检索多个数据库（包括 Web of Science、PubMed、Embase 等）和未发表的学位论文，纳入了评估低至中度 As 暴露与 CVD 结局关系的研究67。
研究的纳入标准包括：通过饮用水和 / 或尿液生物标志物评估 As 暴露；提供低至中度饮用水 As（<100μg/L）与 CVD 风险的信息；采用观察性研究设计且研究对象为普通人群。排除标准包括：无人类数据、研究结局不符合要求、无关联度量指标等8。
从纳入的研究中提取描述性信息、暴露指标、结局数据和统计信息。采用随机效应模型，通过逆方差加权法计算相对风险（RR），并进行性别分层分析和敏感性分析，使用纽卡斯尔 - 渥太华量表（NOS）评估研究质量910。
结果
共纳入 19 项研究，这些研究在不同地理位置开展，研究设计多样，包括前瞻性队列研究、回顾性队列研究等。As 暴露评估方法在尿 As 和水 As 研究中均存在差异，CVD 结局的确定方法也各不相同，这些差异可能影响研究结果的可比性和风险估计的准确性1112。
在尿 As 与中风发病率的关联分析中，观察到正相关，汇总 RR 为 1.62（95% CI：1.14 - 2.31）。水 As 与中风发病率的关联提示存在相关性，但未达到统计学显著性（RR = 1.42；95% CI：0.94 - 2.16）。对于 IHD 发病率，水 As 与之存在正相关，汇总 RR 为 1.37（95% CI：1.16 - 1.63）。水 As 与 IHD 死亡率的关联在排除生态学研究后变强，汇总 RR 为 1.31（95% CI：1.02 - 1.68）。水 As 与 AMI 死亡率在排除生态学研究后也呈现正相关，汇总 RR 为 1.46（95% CI：1.09 - 1.94）。在 AMI 发病率和 HF 发病率方面，未观察到与 As 暴露的关联1314。
性别分层分析表明，男性和女性在所有结局中均显示出与 As 暴露的关联趋势，且在排除生态学研究后关联更强。
讨论
本研究结果与先前部分研究结果存在一致性和差异。例如，Moon 等研究发现低至高水平 As 暴露与冠心病存在正相关，与中风存在提示性关联；Xu 等分析低水 As 水平与中风死亡率无关联，而本研究中未观察到水 As 与中风死亡率的关联，但尿 As 与中风发病率存在正相关，不过这一关联仅基于两项研究，需要更多研究进一步探索1516。
水 As 与 IHD 发病率的关联在本研究中得到了较强的证据支持，且研究间异质性较低。对于 IHD 死亡率，排除生态学研究后关联更强且异质性降低，表明研究设计可能影响了汇总估计17。
影响研究结果的因素包括研究设计、样本量和统计精度等。如在中风发病率的研究中，两项大型前瞻性研究对尿 As 与中风发病率的正相关关联起到了主要驱动作用；在水 As 与中风发病率的研究中，三项前瞻性队列研究共同影响了结果18。
此外，As 暴露和 CVD 评估方法的差异也是影响 As - CVD 关联的重要因素。尿 As 和水 As 研究在测量技术、暴露分配方法和调整方法上存在差异，CVD 结局确定方法的不一致也可能导致疾病状态分类错误，进而影响对 As 与 CVD 真实关联的估计。因此，未来研究需要统一暴露评估技术和 CVD 病例定义，以提高研究的可比性和风险估计的可靠性1920。
As 与 CVD 结局的关联可能通过氧化应激、内皮功能障碍、表观遗传异常、酶活性改变和信号通路失调等机制介导。例如，内皮功能障碍会破坏血管收缩和舒张的平衡，增加中风、心肌梗死等疾病的风险；尿 As 与血清中特定 microRNAs 的表达相关，而异常的 miRNA 表达可能导致 CVD 等疾病21。
研究的优势与局限性
本综述的优势在于纳入了两种常用的 As 暴露指标（尿生物标志物和饮用水），并结合了同行评审的已发表文章和灰色文献（如未发表的学位论文），使分析更加全面和平衡。此外，本综述纳入了所有符合标准的研究，不受研究设计的限制2223。
然而，本研究也存在局限性。研究主要依赖观察性流行病学调查，易受未知混杂变量的影响，难以确定因果关系。此外，纳入研究中 As 暴露评估和 CVD 结局确定的不一致性限制了研究的可比性，可能导致风险估计的偏差。由于研究间暴露分组的差异较大，无法在特定暴露范围内（如 5 - 10μg/L）评估风险2425。
结论
本系统综述通过纳入最新研究和严格的分析框架，加强了低至中度 As 暴露与 CVD 结局之间关联的证据。研究发现尿 As 与中风发病率、水 As 与 IHD 发病率存在关联，水 As 与 IHD 和 AMI 死亡率的关联在排除生态学研究后更强，性别分层分析显示男性和女性均存在与水 As 相关的风险增加2627。
鉴于 CVD 在美国导致大量死亡和疾病负担，即使 As 暴露导致的 CVD 风险略有增加，也可能对个人和社区健康产生重大影响。由于 AMI 和 HF 与 As 暴露的关联尚不确定，未来研究应针对性地设计，以进一步明确低至中度 As 暴露与 CVD 结局之间的关系，为监管风险评估和公共卫生政策制定提供重要参考28。
